呋喃半日花烷二萜衍生物及其药物组合物和其在制药中的应用制造技术

技术编号:15200605 阅读:145 留言:0更新日期:2017-04-22 02:25
式(I)所示的呋喃半日花烷二萜衍生物和其药用盐,以其为有效成分的药物组合物,其制备方法,以及其在制备预防和治疗高血压和并发的缺血性心血管、脑血管疾病的药物中的应用。药理活性试验证明:本发明专利技术的化合物1‑8,在30min和1h内对血管均具有很好的舒张作用。与DMSO对照组相比,化合物对KCl预收缩的血管舒张作用(P﹤0.01)较明显。

The invention relates to a novel furan two terpene derivative and a pharmaceutical composition and the use thereof

Type (I) shown in the furan labdane two terpene derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, the effective component of the medicine composition, preparation method, and application of drugs for prevention and treatment of hypertension and concurrent for ischemic cardiovascular and cerebrovascular diseases. Pharmacological tests prove that the compounds of the invention are 1 8, have good effect on diastolic 30min and 1H of blood vessels. Compared with the DMSO control group, the vasodilator effect of KCl (P < 0.01) was significantly.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物
,具体地,涉及呋喃半日花烷二萜衍生物及其药用盐,以其为药物有效成分的药物组合物,它们在制备预防和治疗高血压和并发的缺血性心血管、脑血管疾病的药物中的应用。
技术介绍
高血压是以动脉血压增高为主要临床表现的疾病,是常见的威胁人类健康的心血管疾病之一,其发病率随着人口老龄化的不断发展呈逐年上升趋势。相关研究已表明高血压的致病因素主要包括中央或外周血管结构和功能发生改变,血管张丽异常增加等。高血压不仅会引起头痛、头昏、心悸等症状,而且会引起心、脑、肾等器官损伤,导致心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、脑出血及脑卒中等并发症。因此,有效控制血压是防治高血压及其并发症的关键。中药或药用植物在高血压预防、改善症状、逆转器官损伤、减少并发症发生、提高生活质量及治疗难治性高血压方面具有独特的优势。中药杜仲中的活性成分松脂醇二葡萄糖苷、钩藤中钩藤碱和异钩藤碱、葛根中的葛根素等均具有显著的降压活性(杨智承等,广东药学院学报,2010,26,102‐106)。从催吐萝芙木中开发的利血平已在临床上用于治疗高血压。因此,从中药或药用植物中寻找并开发降压活性成分具有广阔的应用前景。半日花烷二萜类化合物具有广泛的生物活性,如抗炎、抗肿瘤、抗菌及镇痛等功能(Friga,et.al.,Chem.Rev.,2011,111,4418‐4452)。此外,苏薇薇等发现柏子仁中的半日花烷二萜类化合物具有显著的神经保护活性及延缓衰老作用(半日花烷二萜类化合物、柏子仁提取物及其制备方法和应用,苏薇薇,王永刚,梁凤银,王宁,裵中,刘海滨,公开号:CN102746259A);郭美丽等发现掌叶覆盆子中的半日花烷二萜苷类化合物具有很好的抗肾炎的功能(掌叶覆盆子中半日花烷二萜苷类化合物作为药物的应用,郭美丽,何建明,高越,公开号:CN103316024A);孙彦君等从小叶莲中发现2个对肝癌和乳腺癌具有显著细胞毒活性的半日花烷二萜(孙彦君,张艳丽,沈继朵,王君敏,纪宝玉,陈辉,郝志友,高美玲,付露,一种从小叶莲中提取半日花烷二萜类化合物的方法及应用,公开号:CN105669415A)。目前无呋喃半日花烷二萜类化合物在治疗和预防高血压及并发症等方面的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于:提供一类新的半日花烷二萜衍生物,以其为活性成分的药物组合物,其制备方法,以及该类化合物及其药物组合物在制备预防和治疗高血压和并发的缺血性心血管、脑血管疾病药物中的应用。为了实现本专利技术的上述目的,本专利技术提供了如下的技术方案:式(I)所示的呋喃半日花烷二萜衍生物或其药用盐,式中,小写字母a、b代表独立的双键或单键,用表示;其中a为双键时,R3为羰基,R2选自H、OH、C2‐10酰氧基;a为单键时,R2和R3选自OH、羰基、C1‐10烷氧基、C2‐10酰氧基;R4选自H,OH、C1‐10烷氧基;b为双键时,R4不存在,R2为羰基,R3选自H、OH、C2‐10酰氧基;b为单键时,R2和R3选自OH、羰基、C1‐10烷氧基、C2‐10酰氧基,R4选自H,OH、C1‐10烷氧基;R1选自醛基、羧基、羟甲基(‐CH2OH)、亚甲基卤素(卤素为氟、氯、溴)、C1‐10烷氧基亚甲基、C2‐10酰氧基亚甲基、‐COOR,其中R为C1‐10烷基、异氰酸酯基、‐CH2NH2/‐CH2NR2,其中R为H和C1‐10烷基或H和C2‐10酰基或都为C1‐10烷基;R5选自H,OH、羰基、C1‐10烷氧基、C2‐10酰氧基;R2与R5、R3与R5可分别或同时形成氧桥;R4与R5形成氧桥。如式(I)所示的呋喃半日花烷二萜衍生物,为如下式(II)所示的呋喃半日花烷二萜衍生物,其中,R1选自甲基、醛基、羧基、羟甲基(‐CH2OH)、亚甲基卤素(卤素为氟、氯、溴)、C1‐10烷氧基亚甲基、C2‐10酰氧基亚甲基、‐COOR,其中R为C1‐10烷基、异氰酸酯基、‐CH2NH2/‐CH2NR2,其中R为H和C1‐10烷基或H和C2‐10酰基或都为C1‐10烷基;R2选自H,OH、C1‐10烷氧基。如上所示的呋喃半日花烷二萜,为如下化合物:如所述的所示的呋喃半日花烷二萜衍生物或其药用盐,其特征在于所述的药用盐是指药学上可接受的盐,为化合物有机酸,或无机酸,或无机碱或碱金属所形成的盐;所述无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸;所述有机酸为包括但不限于马来酸、酒石酸、柠檬酸、乙二酸、己二酸、琥珀酸、富马酸、草酸、乳酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸;所述无机碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾;所述碱金属包括但不限于锂、钠、钾。制备上述化合物1‐7的方法取红斑枪刀药(H.phyllostachya),粉碎后用丙酮于室温浸泡提取三次,每次48小时,合并提取液减压浓缩得粗提物。将粗提物分散于水中,用等体积的乙酸乙酯萃取四次,减压浓缩萃取液。乙酸乙酯萃取物经硅胶柱层析,石油醚‐丙酮体系梯度洗脱(1:0、8:2、6:4、1:1、0:1,每个梯度溶剂用量为柱体积的2倍),经TLC检测合并为五个组份。第2组份经反相中压液相色谱(MPLC,MCI)进行分离,用甲醇‐水系统梯度洗脱(70:30、75:25、80:20、85:15、90:10和95:5),经检测合并成9个亚组份(Fr2.1–Fr2.9)。组份2.2经凝胶(SephadexLH‐20,MeOH)和硅胶(氯仿‐丙酮,20:1)柱层析得到化合物4。组份2.3(8.0g)经硅胶柱层析(氯仿‐丙酮,40:1→9:1)得到4个小组份(Fr2.3.1–Fr2.3.4)。组份2.3.2和2.3.3分别经凝胶(SephadexLH‐20,MeOH)得到化合物2和3。组份2.3.4再经硅胶柱层析(石油醚‐乙酸乙酯,15:1)得到化合物1。组份2.6经硅胶(氯仿‐丙酮,15:1)和凝胶(SephadexLH‐20,CHCl3:MeOH=1:1)层析得到化合物5和6。组份2.8经硅胶(氯仿‐丙酮,15:1→5:1)柱层析得到4个小组份(Fr2.8.1–Fr2.8.4)。组份2.8.5进一步经过硅胶(石油醚‐丙酮,20:1和石油醚‐乙酸乙酯,9:1)得到化合物7。制备上述化合物8的方法:将化合物7溶于乙腈中,随后加入碘甲烷和氧化银,于室温反应24小时。反应液用硅藻土过滤,减压浓缩蒸干,得淡黄色粉末。经硅胶柱层析(石油醚:丙酮=8:2)得到化合物8。本专利技术提供治疗或预防高血压或并发的缺血性心血管、脑血管疾病的药物组合物,其中含有治疗有效量的上述的呋喃半日花烷二萜衍生物或其药用盐和药学上可接受的载体。本专利技术也提供了上述的呋喃半日花烷二萜衍生物或其药用盐在制备治疗或预防高血压的药物中的应用。本专利技术同时还提供了上述的呋喃半日花烷二萜衍生物或其药用盐在制备治疗或预防高血压并发的缺血性心血管疾病、缺血性脑血管疾病的药物中的应用。如所述的应用,其中所述的缺血性心血管疾病是指心肌缺血、心绞痛、心肌梗死。如所述的应用,其中所述的缺血性脑血管疾病是指短暂性脑缺血和脑卒中。本专利技术化合物用作药物时,可以直接使用,或者以药物组合物的形式使用。也可以与其他药物组成复方的形式使用,该药物组合物含有0.1~99%,优选为0.5~90%的本专利技术化合物,其余为药物学上可接受的本文档来自技高网
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【技术保护点】
式(I)所示的呋喃半日花烷二萜衍生物或其药用盐,式中,小写字母a、b代表独立的双键或单键,用表示;其中a为双键时,R3为羰基,R2选自H、OH、C2‐10酰氧基;a为单键时,R2和R3选自OH、羰基、C1‐10烷氧基、C2‐10酰氧基;R4选自H,OH、C1‐10烷氧基;b为双键时,R4不存在,R2为羰基,R3选自H、OH、C2‐10酰氧基;b为单键时,R2和R3选自OH、羰基、C1‐10烷氧基、C2‐10酰氧基,R4选自H,OH、C1‐10烷氧基;R1选自醛基、羧基、羟甲基(‐CH2OH)、亚甲基卤素(卤素为氟、氯、溴)、C1‐10烷氧基亚甲基、C2‐10酰氧基亚甲基、‐COOR,其中R为C1‐10烷基、异氰酸酯基、‐CH2NH2/‐CH2NR2,其中R为H和C1‐10烷基或H和C2‐10酰基或都为C1‐10烷基;R5选自H,OH、羰基、C1‐10烷氧基、C2‐10酰氧基;R2与R5、R3与R5可分别或同时形成氧桥;R4与R5形成氧桥。

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的呋喃半日花烷二萜衍生物或其药用盐,式中,小写字母a、b代表独立的双键或单键,用表示;其中a为双键时,R3为羰基,R2选自H、OH、C2‐10酰氧基;a为单键时,R2和R3选自OH、羰基、C1‐10烷氧基、C2‐10酰氧基;R4选自H,OH、C1‐10烷氧基;b为双键时,R4不存在,R2为羰基,R3选自H、OH、C2‐10酰氧基;b为单键时,R2和R3选自OH、羰基、C1‐10烷氧基、C2‐10酰氧基,R4选自H,OH、C1‐10烷氧基;R1选自醛基、羧基、羟甲基(‐CH2OH)、亚甲基卤素(卤素为氟、氯、溴)、C1‐10烷氧基亚甲基、C2‐10酰氧基亚甲基、‐COOR,其中R为C1‐10烷基、异氰酸酯基、‐CH2NH2/‐CH2NR2,其中R为H和C1‐10烷基或H和C2‐10酰基或都为C1‐10烷基;R5选自H,OH、羰基、C1‐10烷氧基、C2‐10酰氧基;R2与R5、R3与R5可分别或同时形成氧桥;R4与R5形成氧桥。2.如权利要求1所述的式(I)所示的呋喃半日花烷二萜衍生物,为如下结构式(II)所示的呋喃半日花烷二萜衍生物,其中,R1选自甲基、醛基、羧基、羟甲基(‐CH2OH)、亚甲基卤素(卤素为氟、氯、溴)、C1‐10烷氧基亚甲基、C2‐10酰氧基亚甲基、‐COOR,其中R为C1‐10烷基、异氰酸酯基、‐CH2NH2/‐CH2NR2,其中R为H和C1‐10烷基或H和C2‐10酰基或都为C1‐10烷基;R2选自H,OH、C1‐10烷氧基。3.如权利要求1或2所述的呋喃半日花烷二萜衍生物,其为如下化合物1‐8:4.制备权利要求3所述的呋喃半日花烷二萜化合物1‐8的方法,其特征在于:取红斑枪刀药,粉碎后用丙酮于室温浸泡提取三次,每次48小时,合并提取液减压浓缩得粗提物,将粗提物分散于水中,用等体积的乙酸乙酯萃取四次,减压浓缩萃取液,乙酸乙酯萃取物经硅胶柱层析,用1:0、8:2、6:4、1:1、0:1的石油醚‐丙酮体系梯度洗脱,每个梯度溶剂用量为柱体积的2倍,经TLC检测合并为五个组份,第2组份经反相中压液相色谱MPLC、MCI进行分离,用70:30、75:25、80:20、85:15、90:10和95:5的甲醇‐水系统梯度洗脱,经检测...

【专利技术属性】
技术研发人员:赵勤实吴兴德苏佳彭丽艳邵立东
申请(专利权)人:中国科学院昆明植物研究所
类型:发明
国别省市:云南;53

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