药物组合物制造技术

用于缺血引起的病症的治疗或预防的药物组合物，其包含线粒体损伤抑制剂、抗炎剂、对所述线粒体损伤抑制剂以及所述抗炎剂这两者或各自进行封装的生物相容性颗粒。所述生物相容性颗粒可以包含数均粒径为2.5～1000nm的聚乳酸酯共聚物及其聚乙二醇修饰物。

Pharmaceutical composition

Pharmaceutical composition for treating or preventing diseases caused by ischemia, including mitochondrial damage inhibitors, anti-inflammatory agents, the inhibitor of mitochondrial damage and the anti-inflammatory agent or both of their package biocompatible particles. The biocompatible particles may comprise a polylactic acid ester copolymer having a number average particle size of 2.5 to 1000nm and a polyethylene glycol modification thereof.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药物组合物。
技术介绍
急性心肌梗塞以及脑梗塞等缺血性疾病，是威胁患者的生命预后的最为严重的疾病。根据世界卫生组织的研究，缺血性疾病是人类死因的第一位。缺血性疾病患者的最重要的预测判断因子是梗塞尺寸。为此，现在进行的唯一的最佳治疗是，通过早期使得血液再次流动从而解除缺血的早期再灌注治疗来缩小梗塞尺寸。但是，已知有再灌注损伤，根据再灌注的血流恢复其自身能够促进不可逆的心肌细胞的坏死，从而使得再灌注治疗的梗塞缩小效果降低。根据动物实验，由于再灌注损伤，再灌注治疗产生的梗塞尺寸的缩小效果有50％左右被抵消。由于再灌注损伤，再灌注治疗的治疗效果，也就是梗塞尺寸的缩小效果还不足够。为此，缺血性疾病患者的长期预后，完全没有得到改善。例如，报道了美国的大规模注册研究的早期再灌注治疗，梗塞尺寸的缩小以及患者的预后改善不充分(参考非专利文献1)。缺血再灌注损伤的病症与很多因素有关(参考非专利文献2)。其中最主要的因素有(1)缺血后早期(10分钟以内)的线粒体损害(尤其是线粒体膜通透性迁移孔(mitochondrialpermeability-transitionpore,以下记作「mPTP」)的开口所造成的伤害或破损)、以及(2)缺血后后期(1-3小时)的炎症(尤其是活化单核细胞的渗透)。对此，以往的几乎所有基础研究，以上述(1)以及(2)的任一个、或与(1)、(2)不同的其他因素为靶标，进行了干预治疗的治疗方案。这是因为通常认为，只要充分干预缺血再灌注损伤的机理的1个因子，由于相互作用则能够产生进一步治疗效果，即使干预多个因素也难以获得更好的治疗效果(参考非专利文献2、尤其图3)。为了使得至今为止的基础研究的成果实用化，进行了很多的临床试验，但是很多未能够到达终点，临床试验的结果不理想(参考非专利文献3)。临床试验的结果不理想的理由可以考虑有几个。其中之一，可以例举动物试验所到达的缺血再灌注损伤的抑制效果(作为梗塞尺寸，抑制50％左右)。非专利文献4-7报道了，通过在单剂时几乎没有效果的少量(subthresholddose,阈下剂量)的两种药剂同时使用得到了单剂以上的效果。即使以具有效果的用量同时使用两种药剂，所得到的效果未超出单剂时的效果。另外，上述非专利文献4～7的任一个均是在缺血发生前进行投药，而不是在再灌注时进行投药。以临床应用的角度来看，不是在缺血发生前进行投药，而是有必要在患者接受再灌注治疗时进行投药。现有技术文献非专利文献非专利文献1:DanielSetal.,Door-to-BalloonTimeandMortalityamongPatientsUndergoingPrimaryPCI.,N.Engl.J.Med.,2013,369,901-909非专利文献2:PrasadAetal.,Reperfusioninjury,microvasculardysfunction,andcardioprotection:the\darkside\ofreperfusion.,Circulation,2009,120(21),2105-2112非特专利献3:KlonerRAetal.,Currentstateofclinicaltranslationofcardioprotectiveagentsforacutemyocardialinfarction.,Circ.Res.,2013,113(4),451-463非专利文献4:MaoXetal.,N-acetylcysteineandallopurinolconfersynergyinattenuatingmyocardialischemiainjuryviarestoringHIF-1α/HO-1signalingindiabeticrats.,PLoSOne,2013,8(7),e68949非专利文献5:ManickavasagamSetal.,Thecardioprotectiveeffectofastatinandcilostazolcombination:relationshiptoAktandendothelialnitricoxidesynthaseactivation.Cardiovasc.DrugsTher.,2007,21(5),321-330非专利文献6:AitchisonKAetal.,PotentialinteractionsbetweeniloprostandSIN-1onplateletaggregationandmyocardialinfarctsizeinvivo.,Eur.J.Pharmacol.,1999,374(1),59-69非专利文献7:MaJetal.,SynergisticeffectsofcaspaseinhibitorsandMK-801inbraininjuryaftertransientfocalcerebralischaemiainmice.,Br.J.Pharmacol.,1998,124(4),756-762
技术实现思路
(专利技术所要解决的课题)如上所述，没有抑制缺血再灌注损伤、使得梗塞尺寸足够小的有效的治疗法。为了改善急性心肌梗塞以及脑梗塞等缺血性疾病患者的生活品质和预后，对缺血再灌注损伤的创新性治疗法的开发成为紧急的课题。本专利技术是针对上述情况而完成的，目的在于提供一种能够极力地缩小梗塞尺寸的药物组合物。(解决课题的手段)虽然通常而言如上所述即使同时干预多个与缺血再灌注损伤的机理相关的因素也难以获得更进一步的治疗效果，为了获得梗塞尺寸的最大抑制效果，没必要局限于干预由基础研究得到的分子细胞学上的重要的一个因素。另一方面，在缺血再灌注部位，存在源于内皮细胞损伤以及血栓等微血管损伤以及炎症等血流量不足。为此，存在如下问题，即在再灌注时即使将药剂进行静脉给药、或冠状动脉给药，在缺血再灌注部位也不能送达有效量的药剂。也就是说可以认为，将干预上述(1)以及(2)的药剂在再灌注时即使用原体给药，在再灌注部位也难以达到有效量，因此梗塞尺寸的缩小效果不充分。本专利技术人等发现了应用药剂输送系统(DDS)，通过同时干预缺血再灌注损伤的上述(1)及(2)，能够使对缺血再灌注损伤的抑制效果、也就是梗塞尺寸的缩小效果达到最大化。即，根据本专利技术的观点的用于由缺血引起的病症的治疗或预防的药物组合物，包括：线粒体损伤抑制剂；抗炎剂；将所述线粒体损伤抑制剂以及所述抗炎剂两者或各自封装的生物相容性颗粒。在此情况下，所述生物相容性颗粒可以包含数均粒径2.5～1000nm的聚乳酸酯共聚物或其聚乙二醇修饰物。另外，所述缺血引起的病症，可以为缺血再灌注损伤。另外，所述线粒体损伤抑制剂可以为环孢素或线粒体分裂抑制剂1。另外，所述抗炎剂可以选自由匹伐他汀、厄贝沙坦、吡格列酮以及C-C趋化因子受体2型抑制剂形成的组。另外，上述药物组合物可以结合再灌注治疗向患者给药。另外，所述缺血引起的病症可以为处于缺血状态的脏器中的病症。(专利技术效果)根据本专利技术，能够极度减小梗塞尺寸。附图说明图1是从在再灌注时投予生理盐水、FITC以及FITC纳米粒子(FITC-NP)的心肌缺血再灌注小鼠模型所得到的心脏标本的图像。图2是示出了从心肌缺血再灌注本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，用于缺血引起的病症的治疗或预防，其包含：线粒体损伤抑制剂；抗炎剂；以及对所述线粒体损伤抑制剂和所述抗炎剂这两者或各自进行封装的生物相容性颗粒。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.07 JP 2014-1399951.一种药物组合物，用于缺血引起的病症的治疗或预防，其包含：线粒体损伤抑制剂；抗炎剂；以及对所述线粒体损伤抑制剂和所述抗炎剂这两者或各自进行封装的生物相容性颗粒。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述生物相容性颗粒包含数均粒径为2.5～1000nm的聚乳酸酯共聚物或其聚乙二醇修饰物。3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述缺血引起的...

【专利技术属性】
技术研发人员：江头健辅，
申请(专利权)人：株式会社先端医疗开发，
类型：发明
国别省市：日本;JP