噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本发明专利技术涉及噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本发明专利技术涉及通式(I)所示的噁二唑类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径病理学特征的疾病的用途，所述的疾病包括癌症、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、抑郁症、焦虑症、白内障、心理障碍和艾滋病。其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。

Two triazole derivatives, preparation method and application thereof in medicine

The invention relates to a bad two azole derivative, a preparation method and the application in medicine. In particular, the invention relates to a pharmaceutical composition of formula (I) evil two azole derivatives, shown in its preparation method and containing the same, and use thereof for treating with the tryptophan pathway IDO mediated pathologic features of the disease, the disease including cancer, Alzheimer's disease, autoimmune disease, depression, anxiety, cataract, mental disorders and aids. The substituents in the general formula (I) are the same as those defined in the specification.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，涉及噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药研究上的应用，本专利技术公开了噁二唑类衍生物作为IDO抑制剂，用于治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径病理学特征的疾病，所述的疾病包括癌症、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、抑郁症、焦虑症、白内障、心理障碍和艾滋病。
技术介绍
肿瘤生物治疗是应用现代生物技术及其相关产品进行肿瘤防治的新疗法，因其安全、有效、不良反应低等特点，成为继手术、放疗、化疗之后肿瘤治疗的第四种模式(ClinCancerRes,1997；3:2623-2629)，其通过调动宿主的天然防御机制，比如抑制IDO介导的肿瘤免疫逃逸机制，或给予天然产生的靶向性很强的物质来获得抗肿瘤的效应。吲哚胺2,3-双加氧酶(Indoleamine-pyrrole-2,3-dioxygenase，IDO)是一种含铁血红素单体蛋白，由403个氨基酸残基组成，包括两个折叠的α-螺旋结构域，大结构域包含催化口袋，底物可在催化口袋内与IDO发生疏水等作用(IntJBiochemCellBiol.2007；39(12):2167-72)。在哺乳动物中，有两种基因编码的非相关的含有血红素的酶可以催化色氨酸的氧化降解：IDO和色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)。每种酶催化相同的反应：在犬尿氨酸路径的第一个限速步骤色氨酸分解代谢中促进吲哚环的2,3-双键的氧化分解。TDO的表达主要限于肝脏，似乎作为一个自我平衡或“管家”基因，无法被免疫系统的信号所诱导或调解(NatRevImmunol.2004；4(10):762-74)。IDO是催化色氨酸转化为甲酰犬尿氨酸的酶，广泛分布在人和其他哺乳动物(兔、鼠)除肝脏以外的组织中，是肝脏以外唯一可催化色氨酸分解代谢的限速酶，而色氨酸是细胞维持活化和增殖所必需的氨基酸，也是构成蛋白质不可缺少的重要成分(AdvExpMedBiol.2003；527:455-63、BiochimBiophysActa.2001；1527(3):167-75)。IDO与干扰素(interferon，IFN)、白细胞介素(interleukin，IL)、肿瘤坏死因子等多种细胞因子关系密切，它们在一定条件下可激活IDO(JPsychiatryNeurosci.2004；29(1):11–17、MedHypotheses.2003；61(5-6):519-25)。而T-细胞的细胞周期中存在一个对色氨酸水平非常敏感的调节点，一方面，IDO使局部色氨酸耗竭，致使T-细胞停滞于G1期中期，从而抑制了T细胞的增殖；另一方面，IDO催化色氨酸代谢产生的主要产物犬尿素由氧自由基介导引起细胞内氧化剂和抗氧化剂改变而诱导T-细胞凋亡，这是存在于机体的固有的免疫抑制机制。目前大量研究表明IDO在白血病细胞中较高表达，使局部T细胞增殖受抑，抑制T-细胞介导的免疫反应，使T-细胞活化信号转导受阻，从而介导肿瘤细胞逃逸免疫系统的攻击。已经发现大多数人类肿瘤组成性地表达IDO(JExpMed.2002；196(4):459-68、NatMed.2003；9(10):1269-74、TrendsMolMed.2004；10(1):15-8)。因此，IDO是一个具潜力的癌症免疫治疗的靶标。公开的选择性抑制IDO的抑制剂专利申请包括WO2004094409、WO2006122150、WO2007075598、WO200409387、WO2008147283、WO2013174947、WO2008075991、WO2004093871、WO2005051321、WO2006056304、WO2010005958和WO2014066834等。IDO抑制剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景，但是目前尚未找到很好的IDO抑制剂可作为上市药物，为了达到更好的肿瘤治疗效果的目的，更好的满足市场需求，专利技术人希望能开发出新一代的高效低毒的选择性IDO抑制剂。本专利技术将提供一种新型结构的选择性IDO抑制剂，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用，特别是优异的药代吸收活性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：选自顺式异构体、反式异构体和顺反异构体的混合物；R选自氢原子、烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR2、-C(O)R2、-C(O)OR2、-S(O)mR2、-S(O)mNR3R4、-NR3R4、-C(O)NR3R4、-NR3C(O)R4和-NR3S(O)mR4，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；Ra选自氢原子、烷基、环烷基、羟基、烷氧基，其中所述的烷基、环烷基、烷氧基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤代烷基的取代基所取代；Rb选自氢原子、烷基、环烷基、羟基、烷氧基，其中所述的烷基、环烷基、烷氧基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤代烷基的取代基所取代；或Ra和Rb形成环烷基或杂环基，其中所述的环烷基、杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的取代基所取代；R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、氰基、氨基、卤素、烯基、炔基、羟基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；R2选自氢原子、烷基、羟基、氨基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR3R4、-NR3C(O)R4和-NR3S(O)mR4，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-S(O)mR5、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6和-NR5S(O)mR6中的一个或多个取代基所取代；R3和R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-S(O)mR5、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6和-NR5S(O)mR6，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R5和R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、羟基、氨基、羧酸酯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；m为0、1或2；n为0、1、2、3、4或5本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：选自顺式异构体、反式异构体和顺反异构体的混合物；R选自氢原子、烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、‑OR2、‑C(O)R2、‑C(O)OR2、‑S(O)mR2、‑S(O)mNR3R4、‑NR3R4、‑C(O)NR3R4、‑NR3C(O)R4和‑NR3S(O)mR4，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；Ra选自氢原子、烷基、环烷基、羟基、烷氧基，其中所述的烷基、环烷基、烷氧基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤代烷基的取代基所取代；Rb选自氢原子、烷基、环烷基、羟基、烷氧基，其中所述的烷基、环烷基、烷氧基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤代烷基的取代基所取代；或Ra和Rb形成环烷基或杂环基，其中所述的环烷基、杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的取代基所取代；R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、氰基、氨基、卤素、烯基、炔基、羟基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；R2选自氢原子、烷基、羟基、氨基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、‑NR3R4、‑NR3C(O)R4和‑NR3S(O)mR4，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、‑OR5、‑C(O)R5、‑C(O)OR5、‑S(O)mR5、‑NR5R6、‑C(O)NR5R6、‑NR5C(O)R6和‑NR5S(O)mR6中的一个或多个取代基所取代；R3和R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、‑OR5、‑C(O)R5、‑C(O)OR5、‑S(O)mR5、‑NR5R6、‑C(O)NR5R6、‑NR5C(O)R6和‑NR5S(O)mR6，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R5和R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、羟基、氨基、羧酸酯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；m为0、1或2；n为0、1、2、3、4或5；x为0、1、2；且y为0、1、2。...

【技术特征摘要】
2015.10.09 CN 20151065051271.一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中：选自顺式异构体、反式异构体和顺反异构体的混合物；R选自氢原子、烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR2、-C(O)R2、-C(O)OR2、-S(O)mR2、-S(O)mNR3R4、-NR3R4、-C(O)NR3R4、-NR3C(O)R4和-NR3S(O)mR4，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；Ra选自氢原子、烷基、环烷基、羟基、烷氧基，其中所述的烷基、环烷基、烷氧基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤代烷基的取代基所取代；Rb选自氢原子、烷基、环烷基、羟基、烷氧基，其中所述的烷基、环烷基、烷氧基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤代烷基的取代基所取代；或Ra和Rb形成环烷基或杂环基，其中所述的环烷基、杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的取代基所取代；R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、氰基、氨基、卤素、烯基、炔基、羟基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；R2选自氢原子、烷基、羟基、氨基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR3R4、-NR3C(O)R4和-NR3S(O)mR4，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-S(O)mR5、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6和-NR5S(O)mR6中的一个或多个取代基所取代；R3和R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-S(O)mR5、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6和-NR5S(O)mR6，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R5和R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、羟基、氨基、羧酸酯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；m为0、1或2；n为0、1、2、3、4或5；x为0、1、2；且y为0、1、2。2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中R选自-OR2、-C(O)NR3R4和-NR3S(O)mR4；且R2～R4和m如权利要求1中所定义。3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中n为1或2。4.根据权利要求1至3任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中R1为卤素。5.根据权利要求1至4任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中：Ra、Rb、R、x和y如权利要求1中所定义。6.根据权利要求1至5任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中Ra和Rb形成环烷基，优选通式(III)所示的化合物：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：R、x和y如权利要求1中所定义。7.根据权利要求1至5任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中Ra或Rb选自氢原子、烷基或羟基。8.根据权利要求1至5任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：R选自-OR2、-NR3R4、-C(O)R2、-C(O)NR3R4和-NR3S(O)mR4；优选羟基、氨基、羧基、-C(O)NHR10、-NHSO2NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2NHCH3或-NCH3SO2NH2；R10选自氢原子、烷基或杂环基，其中所述的烷基和杂环基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一...

【专利技术属性】
技术研发人员：屠汪洋，刘志伟，费洪博，吕贺军，贺峰，陶维康，孙飘扬，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32