氟硼二吡咯衍生物及其制备方法和在医药上的应用技术

本发明专利技术涉及pH敏感的缩酮连接的胆固醇‑氟硼二吡咯衍生物及其制备方法和在医药上的应用。特别地，本发明专利技术涉及通式(I)所示的胆固醇‑氟硼二吡咯衍生物、其制备方法及含有该配合物的药物组合物，以及其作为光敏剂的用途，特别是在治疗癌症中的用途，其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。由于胆固醇基团的存在，该系列配合物很难被肿瘤细胞和正常细胞摄取，但在肿瘤组织细胞外微酸环境下，缩酮键发生水解反应，氟硼二吡咯的水解衍生物能很容易被癌细胞摄取，并展现极高的光敏活性，它们可制备成肿瘤细胞外微酸环境靶向光敏药物。

Boron fluoride two pyrrole derivatives, preparation method and application thereof in medicine

The present invention relates to pH sensitive ketal with cholesterol fluorboric two pyrrole derivatives and preparation method and application in medicine. In particular, the invention relates to a pharmaceutical composition of formula (I) cholesterol fluorine boron two pyrrole derivatives, shown in its preparation method and containing the complexes, as well as photosensitizer use, especially in the treatment of cancer, the general formula (I) in the definition and specification base substitution the same. The cholesterol group, the series of complexes is hard to tumor cells and normal cell uptake in tumor tissue, but the extracellular acidic environment, ketal bond hydrolysis reaction, the hydrolysis of two pyrrole derivatives of boron fluoride can be easily taken up by cancer cells, and show high photosensitivity, they can be prepared tumor cells slightly acidic environment targeted photosensitizer.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，涉及氟硼二吡咯衍生物及其制备方法及其在医药上的应用，本专利技术公开了其作为光敏剂，用于治疗癌症的用途。技术背景光动力治疗(PhotodynamicTherapy，简称PDT)，又称光辐射疗法(PhotoradiationTherapy，简称PRT)或称光化学疗法(Photochemotherapy)，是一种基于特定化学物质的光化学反应原理的治疗方法。所用的化学物质称为肿瘤化学诊治药物(也称光敏剂，Photosensitizer，简称PS)。PDT疗法过程是通过静脉注射将光敏剂注入体内(对于皮肤也可以将其涂于患处)，经过一定时间后用特定波长的光照射肿瘤组织，富集在肿瘤组织的光敏剂在光的激发下，产生一系列光物理化学反应，产生细胞毒性的活性氧，从而杀死癌细胞破坏肿瘤组织。1996年被美国FDA批准用于临床,1997年FDA将其列入肿瘤治疗的五类基本方法(手术、放疗、化疗、光动力、生化免疫)之一。和传统的疗法相比，PDT疗法具有创伤很小、毒性低微、选择性好、适用性好、可重复治疗、可姑息治疗、可协同手术提高疗效、可消灭隐性癌病灶、可保护容貌及重要器官功能、治疗时间短等优势。光动力疗法还可以有效地治疗细菌感染、口腔感染、黄斑变性眼病、动脉硬化、创伤感染以及皮肤病等非癌症疾病。光敏剂还可以用于光动力消毒，最主要的是用于血液和血液衍生物的灭菌消毒。同时，利用光敏剂的荧光性质进行光动力诊断，也是医用光敏剂的一个重要用途。光动力治疗的关键在于光敏剂，光动力疗效取决于光敏剂的优劣。基于光动力治疗在治疗肿瘤和其他疾病方面的潜力，科学界普遍认为，光动力治疗将成为21世纪的重要医疗方法。现在临床主要应用的光敏剂为卟非姆纳(Porfimersodium，Photofin),该药先后在荷兰、加拿大、日本、美国、法国、德国、英国等28个国家和地区上市。我国在光动力治疗(PDT)方面的研究较美国、日本等国起步较迟,但进步较快。20世纪80年代初至今,为发展光动力治疗做了大量工作,与国外报道的成果相比,其深度和广度并无太大差距。重庆华鼎现代生物制药有限责任公司研制、生产用以治疗肿瘤的血卟啉(Hematoporphyrin，喜泊分),已经由国家食品药品管理局(SFDA)正式批准生产、销售并应用于临床。喜泊分是我国唯一上市的抗癌光敏剂，是国外上市的卟非姆纳类似物，均是血卟啉衍生物，同属于第一代抗癌光敏药物。尽管卟非姆纳和喜泊分在临床上取得了成功，但其组分复杂，各种成分在光动力损伤中的作用至今也未弄清，占药物总量20％以上的非活性成分不仅不能对病变的靶组织产生有效的光动力损伤作用，反而成为导致正常组织发生光敏反应的祸首。另外第一代光敏药物对肿瘤的靶向作用不强，研究高效、低毒的具有肿瘤靶向性的光敏药物是最近的研究热点。肿瘤实体组织部位存在的缺氧微环境导致该部位肿瘤细胞外的pH值较低(在6.5左右)，而正常组织细胞外pH值为7.4左右。肿瘤实体组织和正常组织之间的pH值差异为肿瘤靶向药物的设计提供了新的策略。本专利专利技术人近年报道了多个系列的pH敏感的光敏药物，比如轴向氨基衍生物取代硅酞菁，通过氨基在不同pH环境下的离子化程度不同影响光敏活性(Jiang,X.-J.et.al,Chem.Commun.,2010,46,3188–3190)；轴向苯基衍生物取代硅酞菁，通过pH环境下酞菁分子的聚集程度不同影响光敏活性(Jiang,X.-J.et.al,Chem.Eur.J.,2010,16,4777–4783)；通过pH敏感的缩酮键连接的氟硼二吡咯衍生物和二茂铁衍生物，由于二茂铁为荧光淬灭剂，可以通过光诱导电子转移(photoinducedelectrontransfer,PET)过程淬灭氟硼二吡咯衍生物的光敏活性，但在微酸环境下，缩酮键断裂，二吡咯衍生物的光敏活性得到恢复(Jiang,X.-J.et.al,Chem.Eur.J.2016,22,8273–8281)。但这些化合物和目前报道的大多数pH敏感的药物均不是肿瘤细胞外微酸环境靶向药物，这是由于肿瘤细胞和正常细胞的亚细胞组织如线粒体、溶酶体等均显酸性，溶酶体的pH值更可以低至5。这些化合物在被肿瘤细胞和正常细胞摄取后，可以被亚细胞组织中的酸激发光敏活性，损伤肿瘤细胞和正常细胞。
技术实现思路
本专利技术公开了一系列肿瘤细胞外微酸环境靶向光敏药物。公开了一系列缩酮连接的胆固醇-氟硼二吡咯衍生物的结构、合成及应用。在氟硼二吡咯衍生物引入胆固醇基团，氟硼二吡咯衍生物和胆固醇之间用酸敏感的缩酮键连接，由于胆固醇的非极性特性和大位阻作用，胆固醇-氟硼二吡咯衍生物很难被癌细胞和正常细胞摄取，但在肿瘤实体组织癌细胞外的微酸环境下，缩酮键发生水解反应，胆固醇基团脱落，氟硼二吡咯水解衍生物能被癌细胞摄取并展现极高的光敏活性，它们是肿瘤细胞外微酸环境靶向光敏药物。本专利技术提供的一种通式(I)所示的化合物：或其药学上可接受的盐。通式(I)所示的化合物在微酸环境下的水解反应化学式(1)通式(I)的所示化合物的水解产物为通式(V)化合物的结构与已有文献报道的化合物结构相同和类似(Jiang,X.-J.et.al,Chem.Eur.J.2016,22,8273–8281),这些化合物在肿瘤细胞摄取率高，在很低的浓度下展现非常高的光敏活性。本专利技术还提供一种制备通式(I)所示的化合物的方法，该方法包括：第1步，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷和四氢呋喃；所述反应在-5～80℃温度下进行；所述碱性条件由选自吡啶、三乙胺、氢化钠和4-N,N-二甲基吡啶等试剂提供；所述通式(II)化合物与胆固醇甲酰氯的摩尔比为1:0.2～2；第2步，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷和四氢呋喃；所述的催化剂选用三乙胺、吡啶、N,N-二甲基吡啶；所述缩合剂选用二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-丁二酰亚胺基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐中的至少一种；和/或所述缩合活化剂选用1-羟基苯并三氮唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺中的一种；所述反应在-5～80℃温度下进行；所述通式(IV)化合物与通式(III)化合物的摩尔比为1:0.4～4；通式(IV)化合物与缩合剂的摩尔比为1:0.4～4。如果有必要，通过本领域技术人员熟知的方法，如通过蒸馏、通过硅胶柱色谱法或者通过高效液相色谱法(HPLC)也可以纯化化合物。本专利技术还提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的通式(I)所示的化合物或或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本专利技术还涉及通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物在制备光动力药物或光敏药物中的用途。本专利技术还涉及通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物在制备治疗癌症的药物中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)所示的化合物：其中：X＝O或NH；或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物：其中：X＝O或NH；或其药学上可接受的盐。2.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物的方法，该方法包括：其中：X＝O或NH；第1步，在有机溶剂中，在碱性环境下，含有缩醛键的通式(II)化合物与胆固醇甲酰氯反应得到得到通式(III)化合物；第2步，在有机溶剂中，在碱性条件下，化合物(IV)与通式(III)化合物在缩合剂和催化剂的作用下发生缩合反应，得到通式(I)化合物，为了加快反应速度，可以在此反应过程中加入缩合活化剂。3.根据权利要求2所述的方法，其中：第1步，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷和四氢呋喃；所述反应在-5～80℃温度下进行；所述碱性条件由选自吡啶、三乙胺、氢化钠和4-N,N-二甲基吡啶等试剂提供；所述通式(II)化合物与胆固醇甲酰氯的摩尔比为1:0.2～2；第2步，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷和四氢呋喃；所述的催化剂选用三乙胺、吡啶、N,N-二甲基吡啶；所述缩合剂选用二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、O-(7-氮杂苯并三氮唑-...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋雄杰，黄华静，
申请(专利权)人：深圳市声光动力生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44