氨基烷基苯并硫氮杂*衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种氨基烷基苯并硫氮杂

Novel amino alkyl benzene aza aza derivatives and uses thereof

The present invention relates to a novel amino alkyl benzene aza aza derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient for preventing or treating constipation.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种新型氨基烷基苯并硫氮杂衍生物或其药学上可接受的盐、以及一种包含该化合物作为活性成分的用于预防或治疗便秘的药物组合物。
技术介绍
便秘是一种常见的消化性疾病，在韩国的患病率约为16％。它在女性中比在男性中出现更频繁，并且老年人的患病率更高，为约30％至40％。由于对日常生活的不适和严重影响，便秘经调查为与西方国家工作人员缺勤有关的第二个最重要的原因，并且已报道一些便秘患者所经历的生活质量严重恶化。目前，刺激性泻药和粪便软化剂广泛用于治疗便秘。刺激性泻药防止大肠中的水分吸收并刺激大肠的运动，且广泛使用SennaTM和BisacodylTM。另外，粪便软化剂通过降低粪便的表面张力来增加粪便的吸水性，代表性的例子是DocusateTM。然而，这些刺激性泻药和粪便软化剂只能提供暂时的效果并且可能产生耐药性，因此不推荐长期使用。同时，胆汁酸由肝脏中的胆固醇产生，储存在胆囊中，并排泄到小肠中以帮助在饭后消化营养物质例如脂质和维生素。约90％的胆汁酸在被输送到小肠的下部的同时被再吸收到肝脏。药物对胆汁酸再吸收的抑制使胆汁酸移动到大肠，并诱导促进大肠内的水分泌和大肠内的粪便移动，因此可用于便秘的预防和治疗(AmericanJournalofGastroenterology,2011,106：2154-2163)。
技术实现思路
技术问题本专利技术人在努力开发用于预防和治疗便秘的新化合物的同时发现一系列氨基烷基苯并硫氮杂衍生物能够有效地抑制胆汁酸的再吸收，因此可用于预防和治疗便秘，从而完成本专利技术。技术解决方案本专利技术的一方面提供一种由下式1表示的化合物、或其药学上可接受的盐：[式1]本专利技术的另一方面提供一种用于预防或治疗便秘的药物组合物，其包含由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。有利效果本专利技术的新型氨基烷基苯并硫氮杂衍生物可以抑制胆汁酸的再吸收，从而使胆汁酸移动到大肠，从而在大肠内诱导水分分泌并，促进大肠的运动。这些结果表明，本专利技术的化合物可以有效地用于治疗和预防便秘。具体实施方式一方面，本专利技术提供一种由下式1表示的化合物、或其药学上可接受的盐：[式1]其中，R1为羟基、羧基或羟基磺酰基(C1-4烷基)；R2和R3各自独立地为氢、C1-4烷基、羟基(C1-4烷基)、氨基甲酰基(C1-4烷基)、羧基、羧基(C1-4烷基)、(C5-10杂芳基)(C1-4烷基)或(C5-10芳基)(C1-4烷基)，或R2和R3与它们各自所结合的碳原子一起形成C3-7亚环烷基；R4为氢或羧基(C1-4烷基)；R5为氢、卤素、(C1-4烷基)硫基、(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基；R6和R7各自独立地为C1-6烷基；R8和R9各自独立地为氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、乙酰氨基、甲酰基、C1-4烷酰基、羧基、氨基甲酰基、(C1-4烷基)氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、(C1-4烷基)氨基甲酰氧基、二(C1-4烷基)氨基甲酰氧基、(C1-4烷基)磺酰氧基、氨磺酰氧基、(C1-4烷基)氨磺酰氧基或二(C1-4烷基)氨磺酰氧基；Q为C5-10芳基或C5-10杂芳基；且n为0-3的整数。优选地，在上式1中，R1为羟基、羧基或羟基磺酰基(C1-4烷基)；R2和R3各自独立地为氢、C1-4烷基、羟基(C1-4烷基)、氨基甲酰基(C1-4烷基)、羧基、羧基(C1-4烷基)或(C5-10杂芳基)(C1-4烷基)，或R2和R3与它们各自所结合的碳原子一起形成C3-7亚环烷基；R4为氢或羧基(C1-4烷基)；R5为(C1-4烷基)硫基；R6和R7各自独立地为C1-6烷基；R8和R9各自独立地为氢、羟基、卤素或C1-4烷氧基；Q是C5-10芳基；且n为0-3的整数。优选地，在上式1中，R1可以为羟基、羧基或羟基磺酰基甲基。优选地，在上式1中，R2和R3可各自独立地为氢、羧基、甲基、异丁基、氨基甲酰基甲基、羧甲基、羧乙基、羟甲基、咪唑基甲基、吲哚基甲基或乙基，或R2和R3可以与它们各自所结合的碳原子一起形成亚环丙基。优选地，在上式1中，R4可以为氢、羧甲基或羧乙基。优选地，在上式1中，R5可以为甲硫基、乙硫基或二甲基氨基。优选地，在上式1中，R6和R7可以均为丁基或均为乙基。优选地，在上式1中，R8和R9可各自独立地为氢、羟基、甲氧基、甲基、乙基、氟、氯、硝基、氰基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、乙酰基、羧基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、甲基氨基甲酰氧基、二甲基氨基甲酰氧基、甲基磺酰氧基、氨磺酰氧基、甲基氨磺酰氧基或二甲基氨磺酰氧基。优选地，在上式1中，Q可以为苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基。根据上式1，Q可以为被R8和R9取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基。在上述Q中，取代基R8和R9的位置不是确定的，但它们可以位于相互不同的原子上，并且氢可以结合到除这些位置以外的位置。因此，当R8和R9都为氢时，Q可以指未被取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基。更优选地，该化合物可以为：1)2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)乙酸；2)3-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)丙酸；3)2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)琥珀酸；4)(S)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)丙酸；5)2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)戊二酸；6)4-氨基-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-4-氧代丁酸；7)(R)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)丙酸；8)2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-2-甲基丙酸；9)(R)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸；10)(R)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-3-(1H-吲哚-2-基)丙酸；11)(S)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-4-甲基戊酸；12)(S)-2-(((3,3-二丁基-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由下式1表示的化合物、或其药学上可接受的盐：[式1]其中，R1为羟基、羧基或羟基磺酰基(C1‑4烷基)；R2和R3各自独立地为氢、C1‑4烷基、羟基(C1‑4烷基)、氨基甲酰基(C1‑4烷基)、羧基、羧基(C1‑4烷基)、(C5‑10杂芳基)(C1‑4烷基)或(C5‑10芳基)(C1‑4烷基)，或R2和R3与它们各自所结合的碳原子一起形成C3‑7亚环烷基；R4为氢或羧基(C1‑4烷基)；R5为氢、卤素、(C1‑4烷基)硫基、(C1‑4烷基)氨基或二(C1‑4烷基)氨基；R6和R7各自独立地为C1‑6烷基；R8和R9各自独立地为氢、羟基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、(C1‑4烷基)氨基、二(C1‑4烷基)氨基、乙酰氨基、甲酰基、C1‑4烷酰基、羧基、氨基甲酰基、(C1‑4烷基)氨基甲酰基、二(C1‑4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、(C1‑4烷基)氨基甲酰氧基、二(C1‑4烷基)氨基甲酰氧基、(C1‑4烷基)磺酰氧基、氨磺酰氧基、(C1‑4烷基)氨磺酰氧基或二(C1‑4烷基)氨磺酰氧基；Q为C5‑10芳基或C5‑10杂芳基；且n为0‑3的整数。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.20 KR 10-2014-0141869;2015.05.19 KR 10-2011.一种由下式1表示的化合物、或其药学上可接受的盐：[式1]其中，R1为羟基、羧基或羟基磺酰基(C1-4烷基)；R2和R3各自独立地为氢、C1-4烷基、羟基(C1-4烷基)、氨基甲酰基(C1-4烷基)、羧基、羧基(C1-4烷基)、(C5-10杂芳基)(C1-4烷基)或(C5-10芳基)(C1-4烷基)，或R2和R3与它们各自所结合的碳原子一起形成C3-7亚环烷基；R4为氢或羧基(C1-4烷基)；R5为氢、卤素、(C1-4烷基)硫基、(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基；R6和R7各自独立地为C1-6烷基；R8和R9各自独立地为氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、乙酰氨基、甲酰基、C1-4烷酰基、羧基、氨基甲酰基、(C1-4烷基)氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、(C1-4烷基)氨基甲酰氧基、二(C1-4烷基)氨基甲酰氧基、(C1-4烷基)磺酰氧基、氨磺酰氧基、(C1-4烷基)氨磺酰氧基或二(C1-4烷基)氨磺酰氧基；Q为C5-10芳基或C5-10杂芳基；且n为0-3的整数。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为羟基、羧基或羟基磺酰基(C1-4烷基)；R2和R3各自独立地为氢、C1-4烷基、羟基(C1-4烷基)、氨基甲酰基(C1-4烷基)、羧基、羧基(C1-4烷基)或(C5-10杂芳基)(C1-4烷基)，或R2和R3与它们各自所结合的碳原子一起形成C3-7亚环烷基；R4为氢或羧基(C1-4烷基)；R5为(C1-4烷基)硫基；R6和R7各自独立地为C1-6烷基；R8和R9各自独立地为氢、羟基、卤素或C1-4烷氧基；Q是C5-10芳基；且n为0-3的整数。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为羟基、羧基或羟基磺酰基甲基。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2和R3各自独立地为氢、羧基、甲基、异丁基、氨基甲酰基甲基、羧甲基、羧乙基、羟甲基、咪唑基甲基、吲哚基甲基或乙基，或R2和R3与它们各自所结合的碳原子一起形成亚环丙基。5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4为氢、羧甲基或羧乙基。6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5为甲硫基、乙硫基或二甲基氨基。7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6和R7均为丁基或均为乙基。8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R8和R9各自独立地为氢、羟基、甲氧基、甲基、乙基、氟、氯、硝基、氰基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、乙酰基、羧基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、甲基氨基甲酰氧基、二甲基氨基甲酰氧基、甲基磺酰氧基、氨磺酰氧基、甲基氨磺酰氧基或二甲基氨磺酰氧基。9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Q为苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基。10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自由下述化合物组成的组：1)2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)乙酸；2)3-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)丙酸；3)2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)琥珀酸；4)(S)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)丙酸；5)2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)戊二酸；6)4-氨基-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-4-氧代丁酸；7)(R)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑元爀，金承仁，地承姬，高东贤，宋硕范，李根昊，全亨珍，金东圭，金东炫，
申请(专利权)人：CJ医药健康株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR