本发明专利技术公开了一种环磷酸腺苷钠盐溶剂化物的晶体，分子中含有3个水分子，1个甲醇分子，正交晶系，空间群P212121(No.19)，其中钠离子与环磷酸腺苷分子以配位键结合，其分子式为C11H21N5NaO10P，相对分子质量为437.29g/mol，晶胞参数为Alpha＝90°，Beta＝90°，Gamma＝90°，Z/Z’＝4/1，密度＝1.6g/cm3。
Crystal of cyclic adenosine monophosphate sodium salt solvates and preparation method thereof
The invention discloses a cyclic adenosine monophosphate sodium salt solvate crystals, molecules containing 3 water molecules, 1 methanol molecules, the orthorhombic space group P212121 (No.19), the sodium ion and cyclic adenosine monophosphate molecules with coordination bond, its molecular formula is C11H21N5NaO10P, the relative molecular mass of 437.29g/mol the cell parameters, = 90 DEG Alpha, Beta = Gamma = 90 degrees, 90 degrees, Z/Z = 4/1, 1.6g/cm3 = density.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化合物的多晶型物，更具体地说，涉及环磷酸腺苷钠盐的一种溶剂化物，另外本专利技术还涉及该溶剂化物的制备方法。
技术介绍
环磷酸腺苷即腺苷-3',5'-环单磷酸(Adenosine3',5'-cyclicMonophosphate)，简称cAMP(CASNo.60-92-4,分子量:329.2)结构式如下：环磷酸腺苷是一种人体内广泛存在的具有重要的生理活性的物质，作为调节细胞功能的“第二信使”，对糖代谢、脂肪代谢、核酸蛋白质的合成和调节等起着重要作用，在抗癌、抗病毒、治疗心血管疾病等方面有独特的疗效，可用于保健食品、药物制剂、药物中间体和化妆品等，市场前景较好。截至2015上半年，中国食品药品监督管理局CFDA数据显示环磷腺苷及其衍生物的各种剂型在国内的生产厂家超过150家。近年来与环磷腺苷有关的专利以及报道越来越多。由于单纯的环磷腺苷其水溶性较差，在制剂中存在诸多负面因素，比如溶解性问题和稳定性问题，以及容易被体内的磷酸酯酶降解等问题而影响其直接成药所带来的药效和生物利用度等问题，业内的关于环磷腺苷的研究基本都集中在增加其溶解性和改善其稳定性等方面。比如，在不改变药理作用的情况下，加入氢氧化钠和PEG400(201110424790.2)，碳酸氢钠(CN201210501569)，还有常用的葡甲胺(CN201110102704，CN201310619163)来生成环磷腺苷二葡甲胺或单葡甲胺或其脂质体，以及正丁酸酐生成单丁酰环磷腺苷(CN201410301452)或者双丁酰环磷腺苷(CN201410840092，CN201410840112)，以此来改善其溶解性以及稳定性，提高制备工艺的可操作性和药物的生物利用度，从而制成粉剂、针剂、片剂、注射剂等。当然，如果环磷腺苷在结晶过程中本身以盐的形式析出，那么其水溶性就会大大增加，这其中环磷腺苷的盐类有钠盐、镁盐、钙盐、精氨酸盐、赖氨酸盐、三乙胺盐等(CN201110009929)，这里的钙盐还涉及其衍生物二丁酰环磷腺苷(CN201410840112，CN201410840092)。多晶型现象是指化学组成相同的物质，在不同的物理化学条件下，能结晶生成两种或多种不同结构的晶体现象(李妍etal.,2013)。据调查表明(Hencketal.,1997)，在1991年欧洲药典公布的药物当中，58％的药物为多晶型药物，57％的药物能够形成水合物，20％的药物能够形成溶剂化合物。而不同晶型具有不同的物理化学性质，包括排列性质，如分子的体积和密度、折射率、传导率、吸湿性等(Onoetal.,2004)；热力学性质(Bond,2009)，如熔点和升华温度、热容量、内能、焓、热力学活性、自由能和化学势、蒸汽压等；动力学性质，如溶出速率、稳定性、固态反应速率等；表面性质，例如界面张力、表面自由能等；机械性质，如硬度、可压性、抗张强度、流动性等(Sharma,1987)。同一药物在疗效上的差异,其原因除了因生产工艺上的不同而产生的质量差异外,另一个可能因素就是药物晶型的影响(唐素芳,2002)。溶剂化物(Solvates)是多晶型的一种，又称为假多晶型(Pesudo-polymorphs)，当无水化合物或低水化合物晶格中的水分子数发生变化时，同一种化合物的无水物和其水合物的物理性质也相继改变。同一药物不同晶型的溶解度并不相同，其生物利用度有可能存在较大的差异(王哲清，2005)。在药物开发的过程中，一般的原则是，如果化合物存在无水合物，则优先选择无水合物进行开发，但对于一些药物，其溶剂化物或结晶水合物的稳定性要比无水合物的好，或者很难直接获得其无水合物，那么可以考虑开发其溶剂化物或水合物。环磷酸腺苷盐就是属于这类情况，中国专利CN201110009929中报道环磷腺苷盐的无水物不如含有结晶水的好，因为无水物的引湿性较大，使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而有其结晶水合物具有良好的滑动性，可以改善制剂的可操作性。对于环磷腺苷，其盐型的多晶型研究，尤其是水合物或溶剂合物的研究非常有必要，(成盐处理可以在不改变药物活性(CN201110102704)的前提下而增加其水溶性)。专利CN201110009929中报道了环磷腺苷几种盐的水合物，包括钠盐2水合物，钙盐3.5水合物，镁盐8水合物，精氨酸盐1水合物，赖氨酸1水合物等。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种环磷酸腺苷钠盐溶剂化合物的晶体。本专利技术还要解决的技术问题是提供上述环磷酸腺苷钠盐溶剂化合物的晶体的制备方法。一种环磷酸腺苷钠盐溶剂化物的晶体，其结构式如下所示：分子中含有3个水分子，1个甲醇分子，正交晶系，空间群P212121(No.19)，其中钠离子与环磷酸腺苷分子以配位键结合。进一步地，其分子式为C11H21N5NaO10P，相对分子质量为437.29g/mol，晶胞参数为Alpha＝90°，Beta＝90°，Gamma＝90°，Z/Z’＝4/1，密度＝1.6g/cm3。具体地说，本专利技术提供的环磷酸腺苷钠盐的溶剂化物cAMPNa·CH3OH·3H2O，单晶测试结果显示为正交晶系，空间群P212121(No.19)，晶体大小：0.19×0.23×0.26mm；Rint为0.062，wR2为0.1397。表1给出了此晶型粉末X射线的特征峰。表1cAMPNa·CH3OH·3H2O的PXRD图谱特征峰使用Cu-Kα辐射源，波长其X射线衍射图见图1。cAMPNa·CH3OH·3H2O晶体粉末，用KBr压片法测得的红外吸收图谱，其特征为在约1603.08cm-1、1584.08cm-1、1477.16cm-1、1426.30cm-1、1336.30cm-1、1293.78cm-1、1254.02cm-1、1163.00cm-1、1093.87cm-1、1015.01cm-1处有吸收峰，见图2。cAMPNa·CH3OH·3H2O的TG(热重分析法)扫描显示样品的分解起始点约在279.5℃，见图3。重结晶后用于不同单晶的培养，无水的环磷腺苷钠盐的核磁共振碳谱(见图4)以及氢谱(见图5)。“反溶剂”是指对溶质溶解度较小的溶剂。本专利技术通过SmartAPEXIICCD衍射仪(德国布鲁克AXS有限公司)收集cAMPNa不同溶剂化物的单晶的数据，放射源为Mo靶石墨单色器；衍射数据经SAINT进行数据还原后用SHELXS-97软件直接法解析其结构。cAMPNa·CH3OH·3H2O晶体的最小不对成单元分子椭球图用SHELXS-97的XP模块完成，见图6。cAMPNa·CH3OH·3H2O晶体的堆积情况，见图7。上述环磷酸腺苷钠盐溶剂化物的晶体的制备方法，将300～600g/LcAMPNa溶于水中，以0.22微米滤膜过滤，按甲醇：cAMPNa水溶液的体积比为3.5～5：1加入甲醇，在20～30℃条件下静置，结晶。包含上述环磷酸腺苷钠盐溶剂化物的晶体的药物组合物在被专利技术中的应用。有益效果：本专利技术公开了一种环磷酸腺苷钠盐溶剂化物的晶体极其制备方法，该制备方法较为简单，得到的新晶型目前未见相关专利报道。附图说明图1环磷腺苷钠盐cAMPNa·3H2O·CH3OH的PXRD图谱。图2环磷腺苷钠盐cAMPNa·3H2O·CH本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种环磷酸腺苷钠盐溶剂化物的晶体，其结构式如下所示：其特征在于，分子中含有3个水分子，1个甲醇分子，正交晶系，空间群P212121(No.19)，其中钠离子与环磷酸腺苷分子以配位键结合。
【技术特征摘要】
1.一种环磷酸腺苷钠盐溶剂化物的晶体，其结构式如下所示：其特征在于，分子中含有3个水分子，1个甲醇分子，正交晶系，空间群P212121(No.19)，其中钠离子与环磷酸腺苷分子以配位键结合。2.根据权利要求1所述的环磷酸腺苷钠盐溶剂化物的晶体，其特征在于，其分子式为C11H21N5NaO10P，相对分子质量为437.29g/mol，晶胞参数为Alpha＝90°，Beta＝...
【专利技术属性】
技术研发人员：应汉杰，林晨光，杨朋朋，庄伟，吴菁岚，邹逢霞，温庆仕，周精卫，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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