一种光学活性四氢吡咯衍生物及其合成方法和应用技术

技术编号:15188773 阅读:199 留言:0更新日期:2017-04-19 15:25
本发明专利技术公开了一种式(I)所示的光学活性四氢吡咯衍生物及其化学合成方法,首先,以重氮化合物、苯胺以及α,β‑不饱和醛为原料,以分子筛为吸水剂,以金属复合物、手性二芳基脯氨醇硅醚和醋酸盐为催化剂,以有机溶剂为溶剂,在0~40℃下经过一步反应得到目标产物。本发明专利技术合成方法具有高原子经济、高选择性、高收率、高对映选择性的优势,并且反应条件温和,操作简单安全。本发明专利技术还提出了如式(I)所示的光学活性四氢吡咯衍生物在制备重要的化工和医药中间体中的应用,在医药化工领域广泛应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于合成医药化工领域,主要涉及一种光学活性四氢吡咯衍生物及其化学合成方法。
技术介绍
众所周知,杂环化合物的生物活性多种多样,其中,四氢吡咯衍生物是很重要的一类杂环化合物。它广泛存在于天然生物碱,具有生物活性的分子以及药物分子中,同时也是有机合成中构建杂环化合物的重要合成子,也可用作化学反应中的小分子催化剂。四氢吡咯衍生物有很多药理活性,例如,抗菌,抗癌,抗HIV-1,抗惊厥,它也是苹果酸脱氢酶抑制剂,人皮质激素受体-4激动剂。其中,红藻氨酸就是一种四氢吡咯衍生物,它作用于中枢神经系统,用于治疗癫痫病;恶唑霉素A也是一种四氢吡咯衍生物,用于治疗耐药结核杆菌的感染。因此不对称合成四氢吡咯及其衍生物具有重要意义。近年来已有大量文献报道了四氢吡咯衍生物的不对称合成方法。大部分采用不对称[3+2]环加成反应,邓卫平小组报道了铜(I)和手性N,O-配体催化的亚甲铵基叶立德与烯烃间的不对称[3+2]环加成反应,以最高98%的收率和最高98%的对映选择性得到了光学活性的四氢吡咯衍生物(Org.Lett.2015,17,4822)。也有少部分报道的例子采用[4+1]环加成反应(J.Org.Chem.1999,64,1766)或[2+2+1]环加成反应(Org.Lett.2011,13,4668),但是没有实现手性控制,得到的都是非光学活性的四氢吡咯衍生物。因此,现有技术合成光学活性四氢吡咯衍生物存在合成方法少,手性控制难以实现,底物适用范围不广等缺陷。因此,提供新的手性合成方法来合成结构多样性的光学活性四氢吡咯衍生物具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术克服了现有技术合成四氢吡咯衍生物的上述缺陷,提出了一种四氢吡咯衍生物及其制备方法和应用。本专利技术制备方法中首次使用不对称[3+1+1]环加成反应构建了比已有不对称[3+2]环加成反应更为复杂的光学活性四氢吡咯衍生物;本专利技术制备方法中使用的手性二芳基脯氨醇硅醚是天然存在的手性氨基酸衍生物,化学合成廉价易得;本专利技术制备方法具有高原子经济性,高收率,高对映选择性,底物适用范围广,操作简单安全等有益效果。其中,所述不对称[3+2]环加成反应是指用亚甲铵基叶立德与烯烃在金属和配体为催化剂的条件下发生的反应。本专利技术提出的光学活性四氢吡咯衍生物,其结构如式(I)所示,其中,R为氢、卤素、硝基、甲基、或甲氧基;Ar1为芳基,选自于苯基、卤素取代的苯基、甲氧基取代的苯基、甲基取代的苯基、4-硝基取代的苯基;Ar2为芳基,选自于苯基、卤素取代的苯基、甲氧基取代的苯基、甲基取代的苯基。优选地,R为氢、卤素、硝基、甲基、或甲氧基;Ar1为芳基,选自于苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、2-硝基苯基、或3-甲氧基苯基;Ar2为芳基,选自于苯基、2-甲基苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、3-溴苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、或4-甲氧基苯基。进一步优选地,R为卤素;Ar1为4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、或4-甲氧基苯基;Ar2为苯基、3-甲基苯基、4-溴苯基、或4-氟苯基。进一步优选地,本专利技术式(I)所示的光学活性四氢吡咯衍生物包括:((2R,4S,5R)-1-(4-溴苯基)-2-羟基-4-苯基-5-四氢吡咯基)(苯基)甲基酮、((2R,4S,5R)-1-(4-溴苯基)-2-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-5-四氢吡咯基)(苯基)甲基酮、((2R,4S,5R)-1-(4-溴苯基)-2-羟基-4-(4-氯苯基)-5-四氢吡咯基)(苯基)甲基酮、((2R,4S,5R)-1-苯基-2-羟基-4-苯基-5-四氢吡咯基)(苯基)甲基酮、((2R,4S,5R)-1-(3,5-二氯苯基)-2-羟基-4-苯基-5-四氢吡咯基)(苯基)甲基酮、((2R,4S,5R)-1-(4-氯苯基)-2-羟基-4-苯基-5-四氢吡咯基)(苯基)甲基酮、((2R,4S,5R)-1-(4-溴苯基)-2-羟基-4-苯基-5-四氢吡咯基)(4-甲氧基苯基)甲基酮、((2R,4S,5R)-1-(4-溴苯基)-2-羟基-4-苯基-5-四氢吡咯基)(3,4-二氯苯基)甲基酮、((2R,4S,5R)-1-(4-溴苯基)-2-羟基-4-苯基-5-四氢吡咯基)(3-溴苯基)甲基酮、((2R,4S,5R)-1-(4-溴苯基)-2-羟基-4-苯基-5-四氢吡咯基)(2-溴苯基)甲基酮。本专利技术还提出了式(I)所示光学活性四氢吡咯衍生物的合成方法,以式(1)所示的α,β-不饱和醛、式(2)所示的苯胺以及式(3)所示的重氮化合物为原料,以分子筛为吸水剂,以金属复合物、手性二芳基脯氨醇硅醚和醋酸盐为催化剂,以有机溶剂为溶剂,在0~40℃下经过一步反应得到目标产物式(I)所示的光学活性四氢吡咯衍生物。具体地,将α,β-不饱和醛、金属复合物、手性二芳基脯氨醇硅醚、醋酸盐和分子筛溶于有机溶剂,配制成混合溶液A;将重氮化合物、苯胺衍生物溶于有机溶剂配制成混合溶液B;将混合溶液B加入前述混合溶液A中,进行反应;待重氮分解完全,纯化后,得到高对映选择性的光学活性四氢吡咯衍生物;所述光学活性四氢吡咯衍生物的结构如式(I)所示。所述合成反应方程式如式(II)所示:其中,R为氢、卤素、硝基、甲基、或甲氧基;Ar1为芳基,选自于苯基、卤素取代的苯基、甲氧基取代的苯基、甲基取代的苯基、4-硝基取代的苯基;Ar2为芳基,选自于苯基、卤素取代的苯基、甲氧基取代的苯基、甲基取代的苯基。优选地,R为氢、卤素、硝基、甲基、或甲氧基;Ar1为芳基,选自于苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、2-硝基苯基、或3-甲氧基苯基;Ar2为芳基,选自于苯基、2-甲基苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、3-溴苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、或4-甲氧基苯基。进一步优选地,R为卤素;Ar1为4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、或4-甲氧基苯基;Ar2为苯基、3-甲基苯基、4-溴苯基、或4-氟苯基。进一步优选地,本专利技术式(I)所示的光学活性四氢吡咯衍生物包括:((2R,4S,5R)-1-(4-溴苯基)-2-羟基-4-苯基-5-四氢吡咯基)(苯基)甲基酮、((2R,4S,5R)-1-(4-溴苯基)-2-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-5-四氢吡咯基)(苯基)甲基酮、((2R,4S,5R)-1-(4-溴苯基)-2-羟基-4-(4-氯苯基)-5-四氢吡咯基)(苯基)甲基酮、((2R,4S,5R)-1-苯基-2-羟基-4-苯基-5-四氢吡咯基)(苯基)甲基酮、((2R,4S,5R)-1-(3,5-二氯苯基)-2-羟基-4-苯基-5-四氢吡咯基)(苯基)甲基酮、((2R,4S,5R)-1-(4-氯苯基)-2-羟基-4-苯基-5-四氢吡咯基)(苯基)甲基酮、((2R,4S,5R)-1-(4-溴苯基)-2-羟基-4-苯基-5-四氢吡咯基)(4-甲氧基苯基)甲基酮、((2R,4S,5R)-1-(4-溴苯基)-2-羟基-4-苯基-5-四氢吡咯基)(3,4-二氯苯基)甲基酮、((2R,4S,5R)-1-(4-溴苯基)-2-羟基-4-苯基-5-四氢吡咯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种光学活性四氢吡咯衍生物,其特征在于,其结构如式(I)所示,其中,R为氢、卤素、硝基、甲基、或甲氧基;Ar1为芳基,选自于苯基、卤素取代的苯基、甲氧基取代的苯基、甲基取代的苯基、4‑硝基取代的苯基;Ar2为芳基,选自于苯基、卤素取代的苯基、甲氧基取代的苯基、甲基取代的苯基。

【技术特征摘要】
1.一种光学活性四氢吡咯衍生物,其特征在于,其结构如式(I)所示,其中,R为氢、卤素、硝基、甲基、或甲氧基;Ar1为芳基,选自于苯基、卤素取代的苯基、甲氧基取代的苯基、甲基取代的苯基、4-硝基取代的苯基;Ar2为芳基,选自于苯基、卤素取代的苯基、甲氧基取代的苯基、甲基取代的苯基。2.一种光学活性四氢吡咯衍生物的合成方法,其特征在于,以式(1)所示的α,β-不饱和醛、式(2)所示的苯胺以及式(3)所示的重氮化合物为原料,以分子筛为吸水剂,以金属复合物、手性二芳基脯氨醇硅醚和醋酸盐为催化剂,以有机溶剂为溶剂,在0~40℃下反应得到式(I)所示的光学活性四氢吡咯衍生物;所述反应过程如式(II)所示:其中,R为氢、卤素、硝基、甲基、或甲氧基;Ar1为芳基,选自于苯基、卤素取代的苯基、甲氧基取代的苯基、甲基取代的苯基、4-硝基取代的苯基;Ar2为芳基,选自于苯基、卤素取代的苯基、甲氧基取代的苯基、甲基取代的苯基。3.如权利要求2所述的合成方法,其特征在于,所述反应的温度为0~40℃,所述反应的时间为24~48小时。4.如权利要求2所述的合成方法,其特征在于,式(1)所示的α,β-不饱和醛:式(3)所示的重氮化合物:...

【专利技术属性】
技术研发人员:刘顺英李明凤胡文浩储睿
申请(专利权)人:华东师范大学
类型:发明
国别省市:上海;31

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