富马酸酯类似物及其在治疗自身免疫性疾病或炎性疾病中的用途制造技术

本公开文本的各个方面包括可用于治疗多种自身免疫性和炎性疾病和病症的式(A)的化合物。本公开文本的各个实施方案还涉及包括这些化合物的药物组合物，在治疗各种疾病和病症中使用这些化合物的方法，用于制备这些化合物的工艺和在这些工艺中有用的中间体。式(A)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对相关申请的交叉援引此申请要求2014年8月4日提交的美国临时申请No.62/033,023在35U.S.C.§119(e)下的权益，通过援引将其公开文本完整收入本文。引言富马酸是柠檬酸循环的一种中间产物。富马酸是腺苷三磷酸(ATP)形式的细胞内能量的一种来源，而且通过由酶琥珀酸脱氢酶氧化琥珀酸腺嘌呤酯，然后由酶富马酸酶转变成马来酸酯来生成。富马酸酯(FAE)，诸如富马酸二甲酯(DMF)，已经用于治疗银屑病和多发性硬化。口服摄取后，DMF由酯酶快速氢化成它的代谢物富马酸单甲酯(MMF)。多发性硬化(MS)，也称作播散性硬化或播散性脑脊髓炎，是一种炎性疾病，其中脑和脊髓中神经细胞的绝缘覆盖物遭到损害。此损害破坏神经系统的各个部分通讯的能力。MS的三项主要特征为中枢神经系统中病变(也称作斑块)的形成，炎症，和神经元的髓磷脂鞘的破坏。MS可以由免疫系统对神经元的髓磷脂鞘的破坏或髓磷脂生成细胞的失效引起。银屑病是一种慢性复发性/缓解性免疫介导的皮肤疾病，特征在于红色，鳞片，丘疹，和斑块。银屑病有五种主要类型：斑块状，滴状，皮褶，脓疱性，和红皮性。斑块状银屑病是最常见的形式且典型症状为皮肤顶层上的红色和白色鳞片。当免疫系统将正常皮肤细胞误认为是病原体并分泌炎性化学信号(细胞因子)引起新的皮肤细胞过度生成时，认为引起了银屑病。概述本公开文本的各个方面包括可用于治疗多种自身免疫性和炎性疾病和病症的化合物。本公开文本的各个实施方案还涉及包括这些化合物的药物组合物，使用这些化合物治疗各种疾病和病症的方法，用于制备这些化合物的工艺和在这些工艺中有用的中间体。贯穿本公开文本提供该化合物的各个实施方案。例如，此类化合物以下式(A)表示：其中：或是Y1为Xa且Y2为氢，或是Y2为Xa且Y1为氢；其中Xa选自羧酸，羧基酯，杂环基，取代的杂环基，杂芳基和取代的杂芳基；且R1选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基和–R15，其中R15包含连接基团和式(A)的化合物；或其盐或立体异构体。在式(A)的一些实施方案中，该化合物以式(Ia)或(Ib)表示：其中Xa选自羧酸，羧基酯，杂环基，取代的杂环基，杂芳基和取代的杂芳基；且R1选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基和–R15，其中R15包含连接基团和式(Ia)或(Ib)的化合物；或其盐或立体异构体。在一些实施方案中，此类化合物以下式(Ia)表示：其中Xa选自羧酸，羧基酯，杂环基，取代的杂环基，杂芳基和取代的杂芳基；且R1选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，和–R15，其中R15包含连接基团和式(Ia)的化合物；或其盐或立体异构体。在一些实施方案中，此类化合物以式(Ib)表示：其中Xa选自羧酸，羧基酯，杂环基，取代的杂环基，杂芳基和取代的杂芳基；且R1选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，和–R15，其中R15包含连接基团和式(Ib)的化合物；或其盐或立体异构体。在一些实施方案中，该化合物为式(IIa)或(IIb)的化合物：其中R1选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基和–R15，其中R15包含连接基团和式(IIa)或(IIb)的化合物；且X1为氢，C1-6烷基或前体基团；或其盐或立体异构体。在一些实施方案中，该化合物为式(IIa)的化合物：其中R1为氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，和–R15，其中R15包括连接基团和式(IIa)的化合物；且X1为C1-6烷基或前体基团；或其盐或立体异构体。在一些实施方案中，该化合物为二聚体，其中R15包括连接基团和式(Ia)或(Ib)的化合物。在一些实施方案中，该化合物为二聚体，其中R15包括连接基团和式(IIa)或(IIb)的化合物。在一些实施方案中，该化合物为式(IIb)的化合物：其中R1为氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，和–R15，其中R15包括连接基团和式(IIb)的化合物；且X1为C1-6烷基或前体基团；或其盐或立体异构体。本公开文本的各个实施方案还包括一种药物组合物，其包括如本文中描述的化合物。在一些实施方案中，该药物组合物包括药学可接受载剂。本公开文本的各个实施方案还包括一种在受试者中治疗疾病或病症的方法，其通过施用足以治疗该疾病或病症的药学可接受量的如本文中描述的化合物。在一些实施方案中，该疾病或病症为自身免疫性疾病或炎性疾病。在一些实施方案中，该疾病或病症为银屑病或多发性硬化。详述本公开文本的各个方面包括可用于治疗多种自身免疫性和炎性疾病和病症的化合物。本公开文本的各个实施方案还涉及包括这些化合物的药物组合物，使用这些化合物治疗各种疾病和病症的方法，用于制备这些化合物的工艺和在这些工艺中有用的中间体。在进一步描述本专利技术之前，要理解，本专利技术不限于所描述的特定实施方案，因而当然可以有变化。还要理解，本文中使用的术语仅仅为了描述特定实施方案的目的，并非意图是限制性的，因为本专利技术的范围只会受所附权利要求书的限制。必须注意，如本文中和所附权利要求书中使用的，单数形式“一个”，“一种”，和“该”包括复数所指物，除非上下文另外清楚指明。还要注意，权利要求书可以撰写成排除任何任选要件。因而，此声明意图充当与权利要求要件的叙述连同使用诸如“唯独”，“仅仅/只”等等排除术语，或使用“负面”限制的在先基础。在提供数值范围的情况中，理解的是，除非上下文另外清楚指明，具体涵盖该范围的上限和下限和该叙述范围中的任何其它叙述或居间值之间的每个居间值，达到下限的单位的十分之一。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在该较小范围中，而且也涵盖在本专利技术内，服从该叙述范围中任何具体排除的界限。在该叙述范围包括界限之一或二者的情况中，排除那些包括的界限任一或二者的范围也包括在本专利技术中。提供本文中讨论的出版物仅仅因为它们在本申请的提交日之前公开。本文中无一处要解读为承认本专利技术没有资格凭借专利技术在先而早于此类出版物。而且，所提供的公开日期可能不同于实际的公开日，它们可能需要独立确认。除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属领域普通技术人员的普遍理解相同的含义。虽然也可以使用与本文中描述的那些相似或等同的任何方法和材料来实践或测试本专利技术，但是现在描述优选的方法和材料。通过援引将本文中提到的所有出版物收入本文来公开和描述与引用该出版物有联系的方法和/或材料。除另外注明以外，本实施方案的方法和技术一般依本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(A)的化合物：其中：或是Y1为Xa且Y2为氢，或是Y2为Xa且Y1为氢；其中Xa选自羧酸，羧基酯，杂环基，取代的杂环基，杂芳基和取代的杂芳基；且R1选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基和–R15，其中R15包含连接基团和式(A)的化合物；或其盐或立体异构体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.04 US 62/033,0231.式(A)的化合物：其中：或是Y1为Xa且Y2为氢，或是Y2为Xa且Y1为氢；其中Xa选自羧酸，羧基酯，杂环基，取代的杂环基，杂芳基和取代的杂芳基；且R1选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基和–R15，其中R15包含连接基团和式(A)的化合物；或其盐或立体异构体。2.权利要求1的化合物，其中该化合物为式(Ia)或(Ib)的化合物：其中R15包含连接基团和式(Ia)或(Ib)的化合物。3.权利要求1的化合物，其中Xa为取代的杂环基或取代的杂芳基，其中Xa上的取代基为X1，其中X1为C1-6烷基或前体基团(progroup)。4.权利要求1的化合物，其中该化合物为式(IIa)或(IIb)的化合物：其中R1选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基和–R15，其中R15包含连接基团和式(IIa)或(IIb)的化合物；且X1为氢，C1-6烷基或前体基团；或其盐或立体异构体。5.权利要求4的化合物，其中R1为芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基。6.权利要求4的化合物，其中R1为氢，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基。7.权利要求6的化合物，其中R1为氢，甲基，乙基，异丙基，环戊基，4-四氢吡喃基，-CH2CH2OCH3，-CH2OCH3，-CH2C(O)OCH3，或-CH2CH(CH3)2OH。8.权利要求3至7任一项的化合物，其中X1为C1-6烷基。9.权利要求7的化合物，其中X1为甲基或叔丁基。10.权利要求3或权利要求4的化合物，其中X1为下式的前体基团：其中L1为连接基团；X2是任选的且选自O，N和S；R2选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，酰基，氨基酰基，羧基，羧基酯，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，和取代的杂芳基；且R3和R4每个独立是任选的且选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，氧代，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，和取代的杂芳基；或R2与X2和R3或R4任一一起形成杂环基，取代的杂环基，杂芳基或取代的杂芳基。11.权利要求10的化合物，其中X1选自：其中L1为C1-6烷基或取代的C1-6烷基；R5和R6每个独立选自氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·邓克顿，S·巴米迪帕提，余家新，I·达尔维什，R·辛格，
申请(专利权)人：参宿七制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US