C‑4位取代大环内酯化合物制造技术

技术编号:15186786 阅读:149 留言:0更新日期:2017-04-19 03:19
对以往的大环内酯类抗生素无法获得足够的抗菌活性的红霉素耐药菌,例如耐药性肺炎链球菌、链球菌和支原体等也显示良好的抗菌活性的下述[1]的化合物或其药学上允许的盐、或者它们的水合物或它们的溶剂合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有红霉素类似骨架的新型抗生素。本专利技术更具体地涉及含有在克拉定糖(cladinose)的4\位具有被含氮原子的取代基取代的甲基的大环内酯化合物作为有效成分的用于传染病的预防和/或治疗的药物。
技术介绍
红霉素A是被作为由革兰氏阳性菌、支原体等引起的传染病的治疗药物广泛使用的抗生素。但是,红霉素会被胃酸分解,因此存在体内动力学不稳定的缺点。于是,探讨了增加对酸的稳定性的衍生物,其结果开发出了克拉霉素、阿奇霉素(专利文献1和2)、罗红霉素等体内动力学稳定的大环内酯药物。以门诊患者的呼吸道传染病为治疗领域的这些大环内酯药物需要特别是对临床分离频率高的肺炎链球菌、链球菌以及流感嗜血杆菌具有较强的抗菌活性。进而,从社区获得性肺炎高频率地分离出大环内酯耐药性的肺炎链球菌,所以对耐药性肺炎链球菌有效也很重要。近年来,经过广泛研究的结果,作为对红霉素耐药性肺炎链球菌、红霉素耐药性链球菌都有效的大环内酯,Agouridas等于1995发现了HMR3647(泰利霉素,专利文献3),接着Or等于1998年发现了ABT-773(喹红霉素,专利文献4)。然后,报道了进一步实现药效增强的2-氟酮内酯(2-fluoroketolide)(专利文献5)。另一方面,关于在克拉定糖的4\位具有被含氮原子的取代基取代的甲基的大环内酯化合物,几乎都是具有在内酯环内有氮原子这一结构特征的氮杂内酯(azalide)型化合物(专利文献6)。另外,作为对红霉素耐药性肺炎链球菌、红霉素耐药性链球菌都有效的大环内酯,对于在克拉定糖的4\位具有被含氮原子的取代基取代的甲基的大环内酯化合物,申请人也进行了报道(专利文献7、8和9)。其中,特别是专利文献7、8中所记载的实施例15为优选的化合物。现有技术文献专利文献专利文献1:美国专利说明书第4474768号专利文献2:美国专利说明书第4517359号专利文献3:欧洲专利第680967号专利文献4:国际公开WO98/09978号专利文献5:国际公开WO02/32919号专利文献6:国际公开WO98/56801号专利文献7:国际公开WO2012/115256号专利文献8:日本公表专利公报第2014-505723号专利文献9:日本公开专利公报第2014-058509号。
技术实现思路
专利技术所要解决的技术问题本专利技术的课题在于提供不仅对于以往的红霉素敏感菌有效,对于红霉素耐药菌(例如耐药性肺炎链球菌、耐药性链球菌和支原体)也有效的化合物。于是,本专利技术人专心进行了新的大环内酯化合物的研究,结果发现以下所示的化合物具有良好的抗菌活性,从而完成了本专利技术。即,作为实现该目的的专利技术,本专利技术提供(1)以式[1]:表示的化合物或其药学上允许的盐、或者它们的水合物或它们的溶剂合物。此外,本专利技术还提供包含该化合物作为有效成分的传染病的预防剂和/或治疗剂。专利技术的效果本专利技术的化合物或其盐、或者其水合物或其溶剂合物具有如下特征:对微生物、优选革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌等需氧性或厌氧性细菌类、支原体或衣原体等具有广谱的抗菌活性,特别是对以往的大环内酯类抗生素无法获得足够抗菌活性的红霉素耐药菌(例如耐药性肺炎链球菌、耐药性链球菌和支原体)等也显示良好的抗菌活性。附图说明图1是表示试验例3的结果的图;图2是表示试验例4的结果的图;图3是表示试验例5的结果的图。具体实施方式本专利技术中,“其药学上允许的盐”可以是酸加成盐或碱加成盐中的任一种,作为酸加成盐,可列举例如与乙酸、丙酸、丁酸、甲酸、三氟乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、硬脂酸、琥珀酸、乙基琥珀酸、乳糖酸、葡萄糖酸、葡庚糖酸(glucoheptonicacid)、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、十二烷基硫酸、苹果酸、天门冬氨酸、谷氨酸、己二酸、半胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、氢碘酸、烟酸、草酸、苦味酸、硫氰酸、十一烷酸、丙烯酸聚合物、羧乙烯基聚合物等酸的盐,作为碱加成盐,可列举例如钠盐、钾盐、钙盐等与无机碱的盐,与吗啉、哌啶等有机胺、氨基酸的盐,但并不仅限于这些盐。本专利技术中,“抗菌剂”是指具有作用于革兰氏阳性菌、革兰氏阳性菌或支原体等细菌而抑制其生长或杀菌的能力的物质。可以是抑制菌的繁殖,或者杀死部分菌而减少其数量的抗菌剂。作为革兰氏阳性菌,可列举例如葡萄球菌属(金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等)、链球菌属(酿脓链球菌、B组链球菌、肺炎链球菌等)、肠球菌属(粪肠球菌、屎肠球菌等)。作为革兰氏阴性菌,可列举例如假单胞菌属(绿脓杆菌等)、埃希氏菌属(大肠杆菌等)、克雷伯氏菌属(肺炎克雷伯氏菌、产酸克雷伯氏菌等)、嗜血杆菌属(流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌等)、博德特氏菌属(百日咳博德特氏菌、支气管炎博德特氏菌等)、沙雷氏菌属(粘质沙雷氏菌等)、变形杆菌属(奇异变形杆菌等)、肠杆菌属(阴沟肠杆菌等)、弯曲菌属(空肠弯曲菌等)、柠檬酸杆菌属、弧菌属(副溶血性弧菌、霍乱弧菌等)、摩根氏菌属(摩氏摩根氏菌(Morganellamorganii)等)、沙门氏菌属(伤寒沙门氏菌、副伤寒沙门氏菌等)、志贺氏菌属(痢疾志贺氏菌等)、不动杆菌属(鲍曼不动杆菌、乙酸钙不动杆菌等)、军团菌属(嗜肺军团菌等)、拟杆菌属(脆弱拟杆菌等)、奈瑟菌属(淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌等)、莫拉氏菌属(卡他莫拉氏菌等)、衣原体属(沙眼衣原体、鹦鹉热衣原体等)和螺杆菌属(幽门螺杆菌等)。作为支原体,可列举鸡毒支原体、生殖支原体、人型支原体、猪肺炎支原体、实验室合成支原体、丝状支原体、绵羊肺炎支原体、肺炎支原体。本专利技术的化合物具有如下特征:特别是对于用以往的大环内酯类抗生素无法获得充分的抗菌活性的红霉素耐药菌(例如耐药性肺炎链球菌、耐药性链球菌和支原体)等也显示良好的抗菌活性。上述以式[1]表示的化合物可存在光学异构体,以式[1]表示的化合物包括它们的光学异构体、及光学异构体的混合物。此外,以式[1]表示的化合物或其药学上允许的盐、或者它们的各种水合物或溶剂合物也包含在本专利技术的范围中。只要没有特别示出,本专利技术中的“溶剂合物”的“溶剂”是指例如极性溶剂(例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇等醇类溶剂,乙酸乙酯等)、惰性溶剂(例如氯仿或二氯甲烷等卤代烃类溶剂,二乙醚、四氢呋喃或二噁烷等醚类溶剂,二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类溶剂,二甲亚砜、乙腈等非质子性溶剂,甲苯等芳香烃类,或者环己烷等烃类等)、以及2-丁酮、己烷、异丙醚、丙酮、二氯甲烷等,或者这里示例的溶剂的混合溶剂,但不限于这些溶剂。上述以式[1]表示的本专利技术的化合物或其盐、或者其水合物或其溶剂合物显示良好的安全性。安全性通过各种试验评价,例如可通过细胞毒性试验、hERG试验、细胞色素P450(CYP)活性抑制试验等进行评价。上述以式[1]表示的本专利技术的化合物或其盐、或者其水合物或其溶剂合物显示良好的代谢稳定性。代谢稳定性通过各种试验评价,例如可通过人肝微粒体代谢稳定性试验等进行评价。本专利技术的化合物可与一种或二种以上的药物中允许的载体、赋形剂或稀释剂组合而制成药物制剂。作为上述载体、赋形剂和稀释剂,可列举水、乳糖、右旋糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、丙二醇、淀粉、树胶、明胶、海藻酸盐、本文档来自技高网
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【技术保护点】
式[1]:表示的化合物或其药学上允许的盐、或者它们的水合物或它们的溶剂合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.18 JP 2014-1658481.式[1]:表示的化合物或其药学上允许的盐、或者它们的水合物或它们的溶剂合物。2.药物组合物,其含...

【专利技术属性】
技术研发人员:杉本智洋林真知河口尚则
申请(专利权)人:大正制药株式会社
类型:发明
国别省市:日本;JP

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