思特芬姆的制备方法技术

本发明专利技术提供了制备思特芬姆的新方法。该方法包括应用手性固定相例如Ｃｈｉｒａｌｐａｋ↑［ＴＭ］　　ＡＤ或Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ↑［ＴＭ］　　ＡＤ色谱法分离氰酞氟苯胺或氰酞氟苯胺制备中间体的对映异构体。还提供了通过所述方法制备的用于思特芬姆合成的新的手性中间体。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化合物思特芬姆(escitalopram)的制备，思特芬姆是公知的抗抑郁药氰酞氟苯胺的S-对映异构体，即(S)-1--1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃-腈，或者用于药物制剂制备的其药学可接受盐。
技术介绍
氰酞氟苯胺是现在已经上市几年的公知的抗抑郁药，具有下面的结构 它是选择性中心作用血清素(5-羟基色胺；5-HT)再吸收抑制剂，因此具有抗抑郁活性。在DE 2,657,013中第一次公开氰酞氟苯胺，相应于US 4,136,193。这篇专利文献概述了通过在合适的溶剂中与氰化亚铜反应从相应的5-溴-衍生物制备氰酞氟苯胺的方法。WO 0011926和WO 0013648中公开了通过用氰基置换5-卤原子或CF3-(CF2)n-SO2-O-，n是0-8，制备氰酞氟苯胺的其它方法。例如美国专利No 4,650,884公开了式II的二醇，4--3-(羟甲基)-苄腈，和它在氰酞氟苯胺的制备中作为中间体的用途。 美国专利No 4,943,590中公开了思特芬姆，二醇II的对映异构体和它们的制备方法。公开过获得思特芬姆的两条途径，两条途径都是以外消旋二醇II起始的。在第一条途径中，二醇II与对映异构体酸衍生物，例如(+)或(-)-α-甲氧基-α-三氟甲基-苯基乙酰氯，反应，生成非对映体酯，通过HPLC或分级结晶将它们分离，具有右旋立体化学的酯被对映选择性地转化为思特芬姆。在第二条途径中，通过使用对映体纯酸例如(+)-二-对-甲苯酰酒石酸的立体选择性结晶而将二醇II分离成对映异构体，其中二醇II的S-对映异构体被对映选择性转化为思特芬姆。这两条途径涉及消耗昂贵的对映异构体纯的试剂并且给出相对低产率，导致它们在经济上和环境上在工业生产上是不可行的。美国专利No 4,943,590还公开了氰酞氟苯胺的药学作用的立体选择性，即S-对映异构体保留的5-HT-再吸收抑制作用，和相应的，所述对映异构体的抗抑郁作用。思特芬姆目前已经被开发为抗抑郁药。因此，预期思特芬姆的改进的制备方法。本领域技术人员公知一些情况下通过液相色谱使用手性固定相可以分离两种对映异构体。通过对在所研究的对映异构体对的分离中有效的对映异构体有效的手性固定相筛选发现手性固定相，并且总是有效的适合目的的手性固定相。常规液相色谱是消耗大量溶剂的间歇式方法，对于工业化生产一般不是经济可行的。本领域技术人员公知色谱分析方法，它的优点在于是连续的并且一般消耗减少量的溶剂。模拟流动床(SMB)色谱法是这样一种连续色谱法。EP 563,388公开了一种模拟流动床(SMB)色谱法，其中旋光活性化合物的对映异构体被分离并且固定相包括手性材料例如纤维素酯包被的硅胶。因此，期望在氰酞氟苯胺或者是制备氰酞氟苯胺的中间体的化合物的对映异构体的分离中有效的手性固定相。先前没有人预想到手性固定相在分离给定的一对对映异构体中是有效的之方法。通过从大量可利用的手性固定相经艰苦试验选择手性固定相发现用于分离对映异构体对的手性固定相。本专利技术的目的本专利技术的目的是提供用于分离氰酞氟苯胺或者是制备氰酞氟苯胺的中间体化合物的对映异构体的新的经济可行的色谱法。本专利技术的另一个目的是提供用于制备氰酞氟苯胺的新的任选被拆分的中间体。专利技术概述根据这里使用的，术语′对映异构体的分离′和′分离成对映异构体′指得到两种或多种级分，其中两种对映异构体之间的比例偏离1∶1的任何方法。术语′光学可拆分的′指任何这样的方法的产物。根据这里使用的，术语′纯度′意思是以对映异构体过量百分比测定的对映异构体纯度(ee)。根据这里使用的，术语′碳水化合物衍生物′意思是指主要能通过另一个取代基取代一个或多个羟基并且保持立体化学结构完整而从碳水化合物衍生的任何化合物。根据这里使用的，术语′用于制备思特芬姆的中间体′和′氰酞氟苯胺制备中的中间体化合物′意思是用于思特芬姆制备的任何公知的方法中的任何中间体。在本申请上下文中，如果没有指明立体化学，则手性化合物的结构式指外消旋体。艰苦实验现在专利技术了使用手性固定相通过色谱法制备氰酞氟苯胺的新的本专利技术方法，包括分离氰酞氟苯胺的对映异构体，或者制备氰酞氟苯胺的中间体。因此，本专利技术涉及制备具有下式的思特芬姆的新的方法 包括制备下式化合物 其中X是氰基，卤原子或通过下式的外消旋化合物的色谱法通过光学拆分而可以被转化为氰基的任何其他基团 其中X如上定义；如果X不是氰基，则然后将X转化为氰基，然后分离思特芬姆或者其药学可接受盐。在本专利技术的一个优选的实施方案中，使用手性固定相通过色谱法将氰酞氟苯胺分离为它的对映异构体。因此，本专利技术涉及制备具有下式的思特芬姆的新的方法 包括通过色谱法光学拆分下式的化合物 其中X是氰基，卤原子或可以被转化为氰基的任何其他基团并且Z是羟基或离去基团，形成下式的化合物 如果Z是OH，基团Z转化为离去基团，然后将其中Z是离去基团的得到的式(VII)的化合物环合，形成下式的化合物 其中X如上定义，如果X不是氰基，则接着将式(III)的化合物中的基团X转化为氰基，接着分离思特芬姆或者其药学可接受盐。在本专利技术另一个优选的实施方案中，利用手性固定相技术通过色谱法将中间体二醇II4--3-(羟甲基)-苄腈分离成它的对映异构体。通过本领域公知的方法可以将获得的(S)-4--3-(羟甲基)-苄腈转化成思特芬姆，例如根据US 4,943,590所述用对甲苯磺酰氯和碱例如三乙胺处理。本专利技术还涉及具有下式的中间体 其中Z如上定义。在另一个实施方案中，本专利技术涉及具有下式的5-Br-氰酞氟苯胺的S-对映异构体 或者其盐。应用手性固定相通过液相色谱法或超临界色谱法或次临界色谱法可以拆分式(V)和(VI)的外消旋化合物。手性固定相可以包括光学活性高分子，例如多糖衍生物，例如纤维素或直链淀粉的酯或氨基甲酸酯，聚丙烯酸酯衍生物(例如甲基丙烯酸酯衍生物，象聚(甲基丙烯酸三苯基甲酯))或聚酰胺衍生物，具有不对称或双对称链的蛋白质(与二氧化硅键合的牛血清白蛋白，与醛二氧化硅共价键合的纤维素酶)，其侧链中具有不对称中心的聚合物。另一种可能性是包括具有光学拆分可能性的低分子量化合物的手性固定相，例如冠醚(二氧化硅上(S)或(R)-18-冠-6-醚)和环糊精衍生物(与二氧化硅键合的α环糊精)。手性固定相可以包括的其他重要手性分离因素是氨基酸及其衍生物，氨基酸的酯或酰胺，乙酰化氨基酸和寡肽。另一种可能性是微粒多糖材料，例如微晶纤维素三乙酸盐。用于分离对映异构体的包括多糖衍生物和聚酰胺的手性固定相描述于EP 0 147 804，EP 0 155 637，EP 0 157 365，EP 0 238 044，WO 95/18833，WO 97/04011，EP 0656 333和EP 718 625。用于分离旋光对映异构体的多糖颗粒描述于EP 0706 982。优选地，手性固定相包括碳水化合物衍生物，更优选多糖衍生物，最优选直链淀粉或纤维素衍生物。合适地，吸附在硅胶上的多糖带有基团，象苯基氨基甲酰基，3，5-二甲基-苯基氨基甲酰基，4-氯代苯基氨基甲酰基，3，5-二氯-苯基氨基甲酰基，乙酰基，苯甲酰基，肉桂酰基，4-甲基-苯甲酰基或S-α-苯乙基氨基甲酰基。优选地，碳水化合物包括本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备具有下式的思特芬姆或者其药学可接受加成盐的方法＊＊＊（Ⅲ）包括从包括具有下式的氰酞氟苯胺和氰酞氟苯胺制备中的中间体化合物的组分离化合物的对映异构体＊＊＊（Ⅰ）特征在于所述对映异构体的分离是通过使用 用于色谱法的手性固定相的对映异构体液相色谱分离法进行的。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M贝赫索默，O尼尔森，H彼得森，H阿马迪安，H彼得森，P布罗森，F盖泽，J李，G科克斯，O达普雷蒙特，C苏托伊，SP阿森扎，S哈里哈兰，U奈尔，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]