本发明专利技术涉及１－甲基吲唑－３－甲酸的合成方法，将邻甲氨基苯乙腈溶于５０－８０％的乙醇或甲醇水溶液中，在－５℃～５℃将浓度为１～１０ｗｔ％的亚硝酸钠水溶液加到上述的乙醇或甲醇水溶液中，搅拌下反应约１．５－４小时，然后调节反应液的ｐＨ到２－３，制得Ｎ－亚硝基－Ｎ－甲基氨基苯乙腈；Ｎ－亚硝基－Ｎ－甲基氨基苯乙腈在弱碱性物质存在下，在甲醇或乙醇中回流２－６小时制得１－甲基－３－氰基吲唑；１－甲基－３－氰基吲唑在惰性气体保护条件下，在浓盐酸中回流反应３－８小时，制得１－甲基吲唑－３－甲酸。本发明专利技术工艺路线简单，条件温和，容易操作和控制。同时，由于选择氨基甲基化的原料，避免了先环化后甲基化的位置选择性和反应条件苛刻不易操作控制等问题。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及1-甲基吲唑-3-甲酸的合成方法，属于药物中间体合成领域。
技术介绍
1-甲基吲唑甲酸氮代双环酯或酰胺类化合物2是一类非常有用的药物。其中尤为重要的是N-(endo-9-甲基-9-氮双环壬基-3-)1-甲基吲唑-3-甲酰胺(Granisetron，格拉司琼，BRL 43694A)是癌症病人放疗化疗的一线辅助用药，主要用于放疗化疗引起呕吐的止吐剂。1-甲基吲唑-3-甲酸(1)是合成这类药物的重要中间体之一。 有关化合物1的合成方法有不少报道。K.V.Auwers等人(K.V.Auwers and R.Deresser；Chem.Ber.1919，52，1340)是通过化合物3的甲基化得到化合物1，但他们在甲基化时得到的产物是大致等量的N-1和N-2甲基化产物的混合物，需要经过色谱分离再酸性水解才能得到化合物1，很明显，由于它的低产率和昂贵而耗时的分离步骤，这不是我们所希望的合成路线。而通过另一个中间产物4的甲基化再水解方法(V.Rousseau，H.G.Lindwall JACS 1950，72，3047)同样是生成N-1和N-2甲基化产物的混合物，存在着混合物谱分离的问题，因此，这也不是一条可取的合成路线。当King，Francis David使用中间化合物5进行甲基化时，意外发现只生成化合物1，一举实现了选择性的N-1甲基化，从而使得这个药物中间体的合成方法取得了突破性的进展。由于这个合成路线具有原料易得，工艺路线短等优点，使之成为目前工业上生产这一药用中间体的主要工艺路线。实际上，这一合成路线尽管解决了甲基化过程中存在的位置选择性问题，但这一步骤需要在无水无氧条件下进行，所有反应装置、反应试剂和溶剂需经过无水处理，条件苛刻，操作危险，不易控制，产率也不稳定等。
技术实现思路
本专利技术所要解决的问题是提供一种1-甲基吲唑-3-甲酸的合成方法，该方法工艺路线简单，条件温和且容易操作和控制。本专利技术提供的技术方案是1-甲基吲唑-3-甲酸的合成方法，按邻甲氨基苯乙腈∶盐酸∶亚硝酸钠＝1∶1.1-2.0∶0.7-1.5的摩尔比例，将邻甲氨基苯乙腈溶于50-80％的乙醇或甲醇水溶液中，在-5～5℃将浓度为1～10wt％的亚硝酸钠水溶液加到上述的乙醇或甲醇水溶液中，搅拌下反应约1.5-4小时，然后调节反应液的pH到2-3，制得N-亚硝基-N-甲基氨基苯乙腈；N-亚硝基-N-甲基氨基苯乙腈在弱碱性物质存在下，在甲醇或乙醇中回流2-6小时制得1-甲基-3-氰基吲唑；1-甲基-3-氰基吲唑在惰性气体保护条件下，在浓盐酸中回流反应3-8小时，制得1-甲基吲唑-3-甲酸；反应物投料比为1-甲基-3-氰基吲唑∶浓盐酸＝1g∶8～15ml。上述弱碱性物质为六氢吡啶、三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠或无水碳酸钾等。上述邻甲氨基苯乙腈和盐酸与亚硝酸的反应投料比为邻甲氨基苯乙腈∶盐酸∶亚硝酸钠(摩尔比)＝1∶1.5∶0.95。上述惰性气体为氮气或氩气。上述N-亚硝基-N-甲基氨基苯乙腈的关环反应的最佳条件为以无水碳酸钾为催化剂，在乙醇中回流反应4-8小时制得1-甲基-3-氰基吲唑。本专利技术选择已甲基化的邻甲氨基苯乙腈为原料，在相对温和的条件下经N-亚硝基化、碱催化关环、酸水解合成1-甲基吲唑-3-甲酸。具体路线如下 本专利技术一改以前的合成路线中的关环方法，即经过芳香重氮盐的关环来得到吲唑类化合物，而使用仲胺的亚硝基化产物中的亚硝基与邻位的活泼亚甲基发生分子内的亲核加成反应得到吲唑类化合物。这是本合成路线在原理上的创新。本合成路线实施过程的优点是工艺路线简单，条件温和，容易操作和控制。同时，由于选择氨基甲基化的原料，避免了先环化后甲基化的位置选择性和反应条件苛刻不易操作控制等问题。具体实施例方式实施例1将1.46g(10mmol)邻甲氨基苯乙腈加入到15ml50％乙醇中，并加入5ml 4NHCl(20mmol)，搅拌使其溶解，在冰盐浴(-5℃)、剧烈搅拌下缓慢加入7.5ml(15mmol)10％亚硝酸水溶液，并保持此温度下搅拌1.5小时。反应液用5wt％碳酸氢钠调节其pH为2-3，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。浓缩有机层，得一黄色粘稠物1.09g，为N-亚硝基-N-甲基氨苯乙腈，产率为66％。IR(cm-1)2235(CN)，3246(N-H)。实施例2将1.46g(10mmol)邻甲氨基苯乙腈加入到15ml80％乙醇中，并加入2.75ml 4NHCl(11mmol)，搅拌使其溶解，在冰水浴(5℃)、剧烈搅拌下缓慢加入48.3ml(7mmol)1wt％亚硝酸水溶液，并保持此温度下搅拌4小时。反应液用5wt％碳酸氢钠调节其pH为2-3，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。浓缩有机层，得一黄色粘稠物0.88g，为N-亚硝基-N-甲基氨苯乙腈，产率为53％。IR(cm-1)2235(CN)，3246(N-H)。实施例3将1.46g(10mmol)邻甲氨基苯乙腈加入到15ml65％甲醇中，并加入3.75ml 4NHCl(15mmol)，搅拌使其溶解，在冰盐浴(0℃)、剧烈搅拌下缓慢加入6.55ml(9.5mmol)10wt％亚硝酸水溶液，并保持此温度下搅拌2.5小时。反应液用5wt％碳酸氢钠调节其pH为2-3，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。浓缩有机层，得一黄色粘稠物1.47g，为N-亚硝基-N-甲基氨苯乙腈，产率为89％。IR(cm-1)2235(CN)，3246(N-H)。实施例4将上述N-亚硝基-甲基氨苯乙腈化合物1.20g(0.685mmol)溶解于15ml乙醇中，并加入1.38g(10mmol)无水碳酸钾，在磁力搅拌下加热回流，用TLC监测反应进程，4小时后，过滤出无机盐，并用少量乙醇洗涤之。合并乙醇溶液，浓缩，得1-甲基-3-氰基吲唑1.06g，产率为83％。IR(cm-1)2241(CN)，1618(C＝N)。实施例5将上述N-亚硝基-甲基氨苯乙腈化合物1.20g(0.685mmol)溶解于15ml乙醇中，并加入0.84g(10mmol)六氢吡啶，在磁力搅拌下加热回流，用TLC监测反应进程，4小时后，过滤出无机盐，并用少量乙醇洗涤之。合并乙醇溶液，浓缩，得1-甲基-3-氰基吲唑1.01g，产率为79％。IR(cm-1)2241(CN)，1618(C＝N)。实施例6将上述N-亚硝基-甲基氨苯乙腈化合物1.20g(0.685mmol)溶解于15ml乙醇中，并加入1.01g(10mmol)三乙胺，在磁力搅拌下加热回流，用TLC监测反应进程，4小时后，过滤出无机盐，并用少量乙醇洗涤之。合并乙醇溶液，浓缩，得1-甲基3-氰基吲唑0.91g，产率为71％。IR(cm-1)2241(CN)，1618(C＝N)。实施例7将上述N-亚硝基-甲基氨苯乙腈化合物1.20g(0.685mmol)溶解于15ml乙醇中，并加入0.84g(10mmol)碳酸氢钠，在磁力搅拌下加热回流，用TLC监测反应进程，3小时后，过滤出无机盐，并用少量乙醇洗涤之。合并乙醇溶液，浓缩，得1-甲基-3-氰基吲唑0.55g，产率为43％。IR(cm-1)2241(CN本文档来自技高网...
【技术保护点】
１－甲基吲唑－３－甲酸的合成方法，按邻甲氨基苯乙腈∶盐酸∶亚硝酸钠＝１∶１．１－２．０∶０．７－１．５的摩尔比例，将邻甲氨基苯乙腈溶于５０－８０％的乙醇或甲醇水溶液中，在－５～５℃将浓度为１～１０ｗｔ％的亚硝酸钠水溶液加到上述的乙醇或甲醇水溶液中，搅拌下反应约１．５－４小时，然后调节反应液的ｐＨ到２－３，制得Ｎ－亚硝基－Ｎ－甲基氨基苯乙腈；Ｎ－亚硝基－Ｎ－甲基氨基苯乙腈在弱碱性物质存在下，在甲醇或乙醇中回流２－６小时制得１－甲基－３－氰基吲唑；１－甲基－３－氰基吲唑在惰性气体保护条件下，在浓盐酸中回流反应３－８小时，制得１－甲基吲唑－３－甲酸；反应物投料比为：１－甲基－３－氰基吲唑∶浓盐酸＝１ｇ∶８～１５ｍｌ。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：邱国福，胡先明，梁淑彩，杨鸿波，苏江涛，丰惜春，滕汉兵，刘一品，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：83[中国|武汉]
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