α-(吗啉-1-基)甲基-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇用于制备抗厌氧菌药物的用途制造技术

通式（Ⅰ）所代表的化合物及通式（Ⅰ）化合物的水合物或溶剂化合物或药学上可接受的盐。　　　　＊＊＊　　Ⅰ　　　　其中Ｒ为ＣＨ↓［２］Ｆ、ＣＨＦ↓［２］、ＣＦ↓［３］、＊＊＊、＊＊＊、＊＊＊、＊＊＊、＊＊＊。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物及其制备方法，和含有该衍生物的药物组合物以及其用于制备抗厌氧菌药物的用途。
技术介绍
根据现有技术的记载，厌氧菌感染的化疗通常以经验疗法(empirical therapy)开始，由于大多数厌氧菌感染是与需氧菌的混合感染，故化疗目标必须同时考虑共存的需氧菌。现将主要厌氧菌对化疗药物的敏感性列于下表1。表1厌氧菌对化疗药物的敏感性 敏感率+++90％-100％；++70％-89％；+50％-69％；-＜50％对大部分厌氧菌都具有较强抗菌活性的药物有甲硝唑、氯霉素、亚胺培南/西司他β-内酰胺类抗生素β-内酰胺酶抑制剂合剂。硝基咪唑类抗菌药，已市售的化合物有甲硝唑(R为H)，奥硝唑(R为CH2Cl)和塞克硝唑(R为CH3)。特别是甲硝唑(metronidazole)作为杀菌剂，其抗厌氧菌谱广，对脆弱拟杆菌、真杆菌、产气荚膜梭菌高度敏感，对消化球菌、消化链球菌、产黑素普雷活菌、卟啉单胞菌中度敏感，对无芽胞革兰阳性杆菌敏感性较差。口服吸收良好，Tmax1-2h，在体内分布广泛，可进入唾液、乳汁、脓液，亦可渗入脑脊液中。T1/28h，大部分由尿中排泄，少量经粪便排出。主要用于上述厌氧菌引起的系统与局部感染。替硝唑(tinidazole)的抗菌谱、抗菌作用与甲硝唑相同，半衰期比甲硝唑长(T1/212-14h)，治疗腹腔、盆腔及术后厌氧菌感染均获满意疗效。可采用单次剂量治疗。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的具有抗厌氧菌特性的化合物。本专利技术的另一目的在于提供一种制备本专利技术通式(I)新化合物的方法。本专利技术的再一目的在于提供一种含有治疗有效剂量的专利技术通式(I)新化合物的组合物，以及，本专利技术的目的还在于提供本专利技术通式(I)新化合物的用途。为了完成本专利技术的目的，本专利技术涉及以下技术方案根据本专利技术所记载的内容，本专利技术特别涉及通式(I)所代表的化合物及通式(I)化合物的水合物或溶剂化合物或药学上可接受的盐。 其中R为CH2F、CHF2、CF3、 本专利技术还涉及通式(I)化合物的制备方法，其包括将式II化合物与 反应 或将式III化合物与 反应， 得到所述的化合物。本专利技术还涉及一种药物组合物，其特征在于含有治疗有效剂量的上述化合物作为活性成分以及药学上可接受的载体。本专利技术化合物可以用于制备抗厌氧菌药物。由此可见，本专利技术涉及通式(I)表示的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物及通式(I)化合物的水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐。本专利技术还涉及具有极好抗厌氧菌特性并具有高度安全性的含有这些化合物的药物组合物。 其中R为CH2F、CHF2、CF3、 已知2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇类化合物具有很好的抗厌氧菌活性。本专利技术人发现某些特定的α-取代-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇类化合物具有比已有药物更好的药理作用和更低的毒性，由此完成了本专利技术。以通式(I)表示的化合物可以由式II化合物与 反应。 或由式III与 反应制备。 典型的是，本专利技术的药物组合物可根据本领域已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将有效成分与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药使用的适当施用形式或剂量形式。本专利技术的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。本专利技术的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。本专利技术的药物组合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。为了将给药单元制成胶囊，将有效成分与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。例如，将本专利技术的组合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。本专利技术的组合物能用于治疗哺乳动物包括人的厌氧菌引起的全身或者局部感染。本专利技术的化合物或者药用组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数等，因此本专利技术的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本专利技术药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本专利技术药用化合物或者组合物中最后的制剂中所含有的实际有效药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本专利技术治疗厌氧菌感染的目的。通常对体重约75公斤患者，所给药的日剂量为0.5mg/kg体重至40mg/kg体重，优选 4mg/kg体重 20mg/kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药，这受限于给药医生的临床经验的给药方案。由本专利技术制备的通式(I)表示的化合物在体外、体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：岑均达，钟惠娟，
申请(专利权)人：连云港恒邦医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：