具有糖原磷酸化酶抑制活性的杂环酰胺衍生物制造技术

式（１）的杂环酰胺其中：Ｚ是ＣＨ或Ｎ；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］一起是－Ｓ－Ｃ（Ｒ↑［６］）＝Ｃ（Ｒ↑［７］）－或－Ｃ（Ｒ↑［７］）＝Ｃ（Ｒ↑［６］）－Ｓ－；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］例如选自氢、卤素、Ｃ↓［１－４］烷基和Ｃ↓［１－４］烷酰基；Ａ是亚苯基或杂亚芳基；ｎ是０、１或２；Ｒ↑［１］例如选自卤素、硝基、氰基、羟基、羧基；ｒ是１或２；Ｙ是－ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］或－ＯＲ↑［３］；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］例如选自氢、羟基、芳基、杂环基和Ｃ↓［１－４］烷基（任选被１或２个Ｒ↑［８］基团取代）；Ｒ↑［４］例如选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、Ｃ↓［１－４］烷基和Ｃ↓［１－４］烷酰基；Ｒ↑［８］例如选自羟基、－ＣＯＣＯＯＲ↑［９］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［９］）（Ｒ↑［１０］）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↑［９］、（Ｒ↑［９］）Ｒ↑［１０］）Ｎ－和－ＣＯＯＲ↑［９］；Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］例如选自氢、羟基、Ｃ↓［１－４］烷基（任选被１或２个Ｒ↑［１３］取代）；Ｒ↑［１３］选自羟基、卤素、三卤代甲基和Ｃ↓［１－４］烷氧基；或其药学上可接受的盐或前药；其具有糖原磷酸化酶抑制活性，因此在治疗与糖原磷酸化酶活性增加有关的疾病状态中具有价值。所述杂环酰胺衍生物的制备方法以及含有它们的药物组合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及杂环酰胺衍生物、其药学上可接受的盐和体内可水解的酯。这些杂环酰胺具有糖原磷酸化酶抑制活性，因此在治疗与增加的糖原磷酸化酶活性有关的疾病状态上具有价值，因此，可以在温血动物例如人的治疗中具有潜在价值。本专利技术还涉及制备所述杂环酰胺衍生物的方法、含杂环酰胺衍生物的药物组合物以及它们在制备用于抑制温血动物例如人的糖原磷酸化酶活性的药物中的用途。肝脏是调节吸收后血糖的主要器官。此外，尽管肝脏对外源性血浆葡萄糖的相应对餐后血液的葡萄糖水平的影响很小，但是它对维持血糖正常水平却起着关键作用。人们认为，肝脏葡萄糖输出(HGO)增加对于维持在2型糖尿病患者中观察到的高空腹血浆葡萄糖(FPG)水平也有重要作用；特别是当FPG＞140mg/dl(7.8mM).(Weyer et al，(1999)，JClin Invest 104787-794；Clore & Blackgard(1994)，Diabetes 43256-262；De Fronzo，R.A.，et al，(1992)Diabetes Care 15；318-355；Reaven，G.M.(1995)Diabetologia 38；3-13)。由于目前采用的口服抗糖尿病治疗药物不能使FPG水平维持在正常的非糖尿病范围内，并且还由于FPG(和glycHbAlc)水平升高是大血管疾病的风险因素(Charles，M.A.et al(1996)Lancet 348，1657-1658；Coutinho，M.et al(1999)Diabetes Care 22；233-240；Shaw，J.E.etal(2000)Diabetes Care 23，34-39)and micro-vascular disease(DCCTResearch Group(1993)New.Eng.J.Med.329；977-986)；因此，降低并使升高的FPG水平恢复正常是2型糖尿病治疗的一个目标。据人们估计，在禁食过夜后，74％的HGO是来自糖原分解，而其余的则是来自糖原异生前体(Hellerstein et al(1997)Am J Physiol，272E163)。糖原磷酸化酶为糖原分解产生葡萄糖-1-磷酸酯的关键酶，因此，也是肝脏以及其它组织例如肌肉和神经元组织中产生葡萄糖的关键酶。在糖尿病动物模型(包括db/db小鼠和fa/fa大鼠)中，肝脏糖原磷酸化酶活性升高(Aiston S et al(2000).Diabetalogia 43，589-597)。研究表明，采用氯代吲哚类抑制剂(CP91149和CP320626)来抑制肝脏糖原磷酸化酶可以降低胰高血糖素刺激的糖原分解和肝细胞对葡萄糖的输出(Hoover et al(1998)J Med Chem 41，2934-8；Martin etal(1998)PNAS 95，1776-81)。此外，采用这些化合物进行治疗时，db/db和ob/ob小鼠的血浆葡萄糖浓度也以剂量依赖性方式降低。对意识的狗进行胰高血糖素免疫性试验的研究表明，在给予或不给予另一种糖原磷酸化酶抑制剂Bay K 3401的情况下，这类化合物在胰高血糖素循环水平升高的1型糖尿病和2型糖尿病患者中均为有效的药物。在存在BayR 3401的情况下，采用这类化合物治疗，胰高血糖素刺激后肝脏葡萄糖输出和动脉血浆葡萄糖浓度水平显著降低(Shiotaet al，(1997)，Am J Physiol，273E868)。本专利技术的杂环酰胺具有糖原磷酸化酶抑制活性，因此可以用于治疗2型糖尿病、胰岛素抗性、X综合症、高胰岛素血症、高血糖素血症、心肌缺血和肥胖，特别是2型糖尿病。本专利技术的一个方面是提供一种式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或前药 其中Z是CH或N；R4和R5一起是-S-C(R6)＝C(R7)或-C(R7)＝C(R6)-S-；R6和R7独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基和C1-4烷酰基；A是亚苯基或杂亚芳基；n是0、1或2；Ru独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、氨磺酰基、N-C1-4烷基氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、-S(O)bC1-4烷基(其中b是0、1或2)、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、羟基C1-4烷基、氟甲基、二氟甲基，三氟甲基和三氟甲氧基；或者，当n是2时，两个R1基团可以与它们相连的A的碳原子一起形成4-7元环，该环任选含有1个或2个独立地选自O、S和N的杂原子，并且该环任选被一个或两个甲基取代；r是1或2；以及当r是1时，基团 是碳(2)上的一个取代基，当r是2时(在此形成一个六元环)相同的基团是碳(2)上或碳(3)上的一个取代基；Y是-NR2R3或-OR3；R2和R3独立地选自氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、氨基甲酰基、C3-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代)、氰基(C1-4)烷基、杂环基、芳基、C1-4烷基、-COR8、-SObR8(其中b是0、1或2)和式B和B′的基团 其中y是0或1，t是0、1、2或3，u是1或2；条件是羟基不是与环氧邻接的环碳上的一个取代基；或者其中NR2R3可以形成4-7元的饱和、部分饱和或不饱和的环，该环任选含有1、2或3个独立地选自N、O和S的额外杂原子，其中任何一个-CH2-可以任选被-C(＝O)-取代，以及任何一个N或S原子可以任选被氧化，分别生成N-氧化物或SO或SO2基团，以及其中该环任选被1个或两个独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基和C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)的取代基取代；R8独立地选自氢、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C1-4烷氧基、氰基(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、二卤代(C1-4)烷基、三卤代(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、芳基、杂环基、(杂环基)C1-4烷基、C3-7环烷基(任选被1个或2个羟基、C1-4烷基或-C(O)OC1-4烷基取代)、C1-4烷酰基、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6环烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)b-(其中b是0、1或2)、苄基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-N(OH)CHO、-C(＝N-OH)NH2、-C(＝N-OH)NHC1-4烷基、-C(＝N-OH)N(C1-4烷基)2、-C(＝N-OH)NHC3-6环烷基、-C(＝N-OH)N(C3-6环烷基)2、-COCOOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-NHC(O)R9、-C(O)NHSO2(C1-4烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（１）的化合物或其药学上可接受的盐或前药：＊＊＊（１）其中：Ｚ是ＣＨ或Ｎ；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］一起是－Ｓ－Ｃ（Ｒ↑［６］）＝Ｃ（Ｒ↑［７］）或－Ｃ（Ｒ↑［７］）＝Ｃ（Ｒ↑［６］）－Ｓ－；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基甲酰基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［２－４］链烯基、Ｃ↓［２－４］炔基、Ｃ↓［１－４］烷氧基和Ｃ↓［１－４］烷酰基；Ａ是亚苯基或杂亚芳基；ｎ是０、１或２；Ｒ↑［１］独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、Ｎ－Ｃ↓［１－４］烷基氨基甲酰基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］氨基甲酰基、氨磺酰基、Ｎ－Ｃ↓［１－４］烷基氨磺酰基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］氨磺酰基、－Ｓ（Ｏ）↓［ｂ］Ｃ↓［１－４］烷基（其中ｂ是０、１或２）、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［２－４］链烯基、Ｃ↓［２－４］炔基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－４］烷酰基、Ｃ↓［１－４］烷酰氧基、羟基Ｃ↓［１－４］烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基；或者，当ｎ是２时，两个Ｒ↑［１］基团可以与它们相连的Ａ的碳原子一起形成４－７元环，该环任选含有１个或２个独立地选自Ｏ、Ｓ和Ｎ的杂原子，并且该环任选被一个或两个甲基取代；ｒ是１或２；以及当ｒ是１时，基团＊＊＊是碳（２）上的一个取代基，当ｒ是２时（在此形成一个六元环）相同的基团是碳（２）上或碳（３）上的一个取代基；Ｙ是－ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］或－ＯＲ↑［３］；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立地选自氢、羟基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－４］烷酰基、氨基甲酰基、Ｃ↓［３－７］环烷基（任选被１个或２个羟基取代）、氰基（Ｃ↓［１－４］）烷基、杂环基、芳基、Ｃ↓［１－４］烷基［任选被１个或２个Ｒ↑［８］基团取代］、－ＣＯＲ↑［８］、－ＳＯ↓［ｂ］Ｒ↑［８］（其中ｂ是０、１或２）和式Ｂ和Ｂ′的基团：＊＊＊其中ｙ是０或１，ｔ是０、１、２或３，ｕ是１或２；条件是羟基不是与环氧邻接的环碳上的一个取代基；或者其中ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］可以形成４－７元的饱和、部分饱和或不饱和的环，该环任选含有１、２或３个独立地选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的额外杂原子，其中任何一个－ＣＨ↓［２］－可以任选被－Ｃ（＝Ｏ）－取代，以及任何一个Ｎ或Ｓ原子可以任选被氧化，分别生成Ｎ－氧化物或ＳＯ或ＳＯ↓［２］基团，以及其中该环任选被１个或两个独立地选自卤...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：PRO惠托莫尔，SNL本内特，I辛普森，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]