4-氨基四氢苯并异噁唑或异噻唑化合物制造技术

技术编号:15154915 阅读:111 留言:0更新日期:2017-04-11 22:03
通式(Ⅰa)和(Ⅰb)的4-氨基四氢苯并异噁唑或异噻唑化合物,式中R1~R6、X和P在说明书中有进一步定义。所公开的化合物有GABA(4-氨基丁酸)抑制活性,可用于治疗痛觉缺失、精神病、惊厥、焦虑或肌肉与运动失调、尤其癫痫。(*该技术在2016年保护过期,可自由使用*)

【技术实现步骤摘要】
4-氨基四氢苯并异噁唑或异噻唑化合物本专利技术涉及新型4-氨基四氢苯并异噁唑或异噻唑,它有GABA摄取抑制活性,因而可用于治疗痛觉缺失、精神病、惊厥、焦虑或者肌肉与运动失调,例如亨廷顿舞蹈病或帕金森神经机能障碍中的痉挛性失调或症状。其抗惊厥活性尤其提供了作为广谱抗癫痫剂的有用性。专利技术背景    天然氨基酸4-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统中的一种抑制性传递质。有颇多的直接和间接证据表明,GABA中介的抑制性突触的运作受损可能是癫痫发作失调的一个重要病因性因素(P.Krogsgaard-Larsen et a1.,Epi1epsy Res.1987,1,77-93),这使GABA能(GABA-ergic)药物成为潜在的抗癫痫治疗剂。此外,GABA能活性的增强可能可用于治疗焦虑、疼痛、肌肉与运动失调和精神与情感失调(W.Lscher,Eur.J.Phamacol.,1985,110,103-108)。虽然激动剂对GABA受体的直接刺激看来并不代表癫痫病的最适用治疗法(R.G.Fariello et al.,Eds.,Neutransmitters,Seizures,和EpilepsyII,1984,New York,Raven Press;B.Meldrum和R.Horton.Eur.J.Pharmacol.1980,61,231-237;Krogsgaard-Larsen et al.,J.Med.Chem.1994,37,2489-2505.),但操纵GABA摄取机制可以促进GABA神经传递。被认为对GABA神经传递过程的终止负有责任的、神经元和/或神经胶质GABA传输的药理学抑制,为保持突触中突触释放的GABA的水平从而增加GABA中介的传递提供了一种机制(P.Krogsgaard-Larsen et al.,J.Med.Chem.1994,37,2489-2505)。此类药理学干预的战略可以是:1)有效阻断神经和神经胶质两者的GABA摄取,或2)选择性阻断GABA摄取到神经胶质细胞中,以增加神经元载体对GABA的摄取量和随后提高神经末梢中的GABA浓度。有证据表明,神经胶质选择的GABA摄取抑制剂可能特别有利于作为抗癫痫剂(E.Falch et al.,Drug Design和Delivery,1987,2,9-21;-->Falch et al.Drug Dev.Res.,1990,21,169-188)。经典的GABA摄取抑制剂是3-哌啶甲酸、四氢烟酸和THPO。3-哌啶甲酸和四氢烟酸的经口活性N-取代衍生物详见F.E.Ali et al.,J.Med.Chem.1985,28,553-560;美国专利4,383,999和美国专利4,514,414(属于史密斯克莱恩贝克曼公司);  EP236342和EP231996(属于Novo Industri A/S)和H.S.White et al.,Eur.J.Pharmacol.1993,236,147-149。关于惊厥,尤其癫痫,尽管事实上抗癫痫药物是可得的,但很多患者不能感受到发作控制。因此,本专利技术的一个目的是提供能有效治疗与GABA神经传递相联系的疾病、尤其发作控制的新型GABA能药物。专利技术概要现在已经发现,一类新型4-氨基四氢苯并异噁唑或异噻唑能抑制神经元和/或神经胶质GABA摄取。因此,本专利技术涉及通式Ia或Ib的新型4-氨基四氢苯并异噁唑或异噻唑:式中R1和R2独立地选自如下一组:A)氢、环烷基、苯基或基团式中R7、R8和R9独立地选自如下一组:氢,低级烷基,低级链烯基,低级链炔基,低级烷氧低级烷基,环烷基,环烷基低级烷基,苯基,苯基低级烷基,苯氧基低级烷基,和选自2-噻吩基、3-噻吩基、2--->呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、1,2,4-三唑基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基的杂芳基,任选地被选自如下的一个或两个取代基取代的任何苯基或杂芳基:卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、低级烷硫基、低级烷基磺酰、低级烷基或二(低级烷基)氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰氧基和还可以有卤素、甲基、甲氧基或三氟甲基取代的苯基;以及任选地被一至三个羟基取代的任何烷基,这些羟基又任选地被C2-18羧酸酯化;    B)通式Y-(CH2)r-(CHR11)s-(CH2)t-所示的基团,式中Y选自下列基团(1)~(5):式中U是CHR10b、NR10b、O或S,U1是NR10b、O或S;p是0或1;q是0或1;V是C或N,虚线表示:当V是C时代表一个键,当V是N时无键;A是O,S,CH2,(CH2)2,CH=CH-CH2,(CH2)3,CH=CH或O-CH2;Ra和Rb各代表选自下列的一个或多个取代基:卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、低级烷硫基、低级烷基磺酰、低级烷基-或二(低级烷基)氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲磺酰氧基和三氟甲硫基;r和t独立地是0、1、2或3,s是0或1,其先决条件是当Y为基团(1)[其中U是NR10b、O或S]或基团(4)时,则r+s+t是至少2;而当Y为基团(3)或基团(5)[其中V是N]时,则r+s+t是至少1;R7b、R8b和R9b同A)中R7、R8和R9的定义,其先决条件是它们不同时选自氢、低级烷基、低级链烯基和低级链炔基;-->R10b和R11独立地是氢、低级烷基、低级链烯基或低级链炔基;和C)通式Yc-(CH2)n-W-(CH2)m-所示的基团,式中n是1、2或3,m是2或3;W是O或S;Yc是B)中定义的基团(1)~(5),其先决条件是当Y是基团(1)或(4),其中U或U1分别为NR10b、S或O时,n可以不是1;D)通式所示的基团,式中k是0、1、2或3;1是0、1、2或3;R11d同以上B)中R11的定义;Y选自以上B)中定义的基团(2)和(5)以及下列基团(6)~(10):式中p、q、Ra、Rb和A同B)中的定义,R7d~R11d分别同B)中R7b~R10b和R11的定义,或者R1和R2合在一起代表亚烷基,从而形成一个4~8元含氮环;或者R1和R2之一是一个R2′OCO基团,其中R2′是苯基或以上A)中定义的杂芳基,或被选自下列的一个或多个取代基取代的苯基或此类杂芳基:卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、低级烷硫基、低级烷基磺酰、低级烷基-或二(低级烷基)氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰氧基、苯基和有卤素、甲基、甲氧基或三氟甲基取代的苯基;R3~R6独立地选自氢、羟基和低级烷基,任何一个烷基都任选地有-->一个或两个羟基取代;X是氧或硫;P是氢或基团ZR,其中Z是CO、CS、SO2或CRtRu,Rt和Ru是氢、羟基或低级烷基,且如果Z是CO或CS时,则R选自下列各组:i)氢,任选地有一个或两个羟基取代的C1-C18烷基、C2-C18链烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基或C4-C26环烷(烯)基-烷(烯)基,或者任选地有选自下列一组的一个或多个取代基取代的苯基:卤素、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C5酰氧基或氰基;或者ii)QRv,其中Q是O或S,Rv选自以上i)中为R定本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式I的4-氨基四氢苯并异噁唑或异噻唑化合物:式中R1和R2独立地选自如下一组:A)氢、环烷基、苯基或基团式中R7、R8和R9独立地选自如下一组:氢,低级烷基,低级链烯基, 低级链炔基,低级烷氧低级烷基,环烷基,环烷基低级烷基,苯基,苯 基低级烷基,苯氧基低级烷基,和选自2-噻吩基、3-噻吩基、2- 呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、嘧啶基、吡咯基、噻 唑基、1,2,4-三唑基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基的杂芳 基,任选地被选自如下的一个或两个取代基取代的任何苯基或杂芳基: 卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、低级烷硫基、低级烷基磺 酰、低级烷基或二(低级烷基)氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲硫基、 三氟甲磺酰氧基和还可以有卤素、甲基、甲氧基或三氟甲基取代的苯基; 以及任选地被一至三个羟基取代的任何烷基,这些羟基又任选地被C2-18羧酸酯化;B)通式Y-(CH2)r-(CHR11)s-(CH2)t-所示的基团,式中Y选自下列基 团(1)~(5):式中U是CHR10b、NR10b、O或S,U1是NR10b、O或S;p是0或1; q是0或1;V是C或N,虚线表示:当V是C时代表一个键,当V 是N时无键;A是O,S,CH2,(CH2)2,CH=CH-CH2,(CH2)3,CH=CHorO-CH2; Ra和Rb各代表选自下列的一个或多个取代基:卤素、低级烷基、低级烷 氧基、羟基、硝基、低级烷硫基、低级烷基磺酰、低级烷基-或二(低 级烷基)氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲磺酰氧基和三氟甲硫基; r和t独立地是0、1、2或3,s是0或1,其先决条件是当Y为 基团(1)[其中U是NR10b、O或S]或基团(4)时,则r+s+t 是至少2;而当Y为基团(3)或基团(5)[其中V是N]时,则r+ s+t是至少1;R7b、R8b和R9b同A)中R7、R8和R9的定义,其先 决条件是它们不同时选自氢、低级烷基、低级链烯基和低级链炔基; R10b和R11独立地是氢、低级烷基、低级链烯基或低级链炔基;和 C)通式Yc-(CH2)n-W-(CH2)m-所示的基团,式中n是1、2或3, m是2或3;W是O或S;Yc是B)中定义的基团(1)~(5), 其先决条件是当Y是基团(1)或(4),其中U或U1分别为NR10b、 S或O时,n可以不是1; D)通式所示的基团,式中k是0、1、2或3;1是0、1、2或3;R11d同以 上B)中R11的定义;Y选自以上B)中定义的基团(2)和(5)以 及下列基团(6)~(10): 式中p、q、Ra、Rb和A同B)中的定义,R7d~R11d分别同B)中 R7b~R10b和R11的定义,或者R1和R2合在一起代表亚烷基,从而形成一个4~8元含氮环;或者 R1和R2之一是一个R2′OCO基团,其中R2′是苯基或以上A)中定 义的杂芳基,或被选自下列的一个或多个取代基取代的苯基或此类杂芳 基:卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、低级烷硫基、低级烷 基磺酰、低级烷基-或二(低级烷基)氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲 硫基、三氟甲磺酰氧基、苯基和有卤素、甲基、甲氧基或三氟甲基取代 的苯基; R3~R6独立地选自氢、羟基和低级烷基,任何一个烷基都任选地有 一个或两个羟基取代; X是氧或硫; P是氢或基团ZR,其中 Z是CO、CS、SO2或CRtRu,Rt和Ru是氢、羟基或低级烷基, 且如果Z是CO或CS时,则R选自下列各组: i)氢,任选地有一个或两个羟基取代的C1-C18烷基、C2-C18链烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基或C4-C26环烷(烯)基- 烷(烯)基,或者任选地有选自下列一组的一个或多个取代基取代的苯 基:卤素、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、 C1-C5酰氧基或氰基;或者 ii)QRv,其中Q是O或S,Rv选自以上i)中为R定义的取代 基;和 iii)NRxRy,其中Rx和Ry独立地选自以上i)中为R定义的取代 基,或者Rx和Ry合在一起形成一个四至八元的含1~3个氮原子和0~ 3个氧或硫原子的杂环;或者 如果Z是CRtRu,则R选自下列一组: iv)基团QRv,如ii)中所定义; v)基团NRxRy,如iii)中所定义;或者 vi)基团OC(O)Rz、SC(O)Rz、OC(S)Rz或SC(S)Rz,其中Rz选自 以上i)中为R定义的取代基; 如果Z是SO2,则R选自以上定义的基团i); 其先决条件是,当R1~R6都是氢,X是氧且该化合物以一种外消 旋混合物形式存在时,P可以不是氢; 或者其药物上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
1995.02.28 DK 0207/951.通式I的4-氨基四氢苯并异噁唑或异噻唑化合物:式中R1和R2独立地选自如下一组:A)氢、环烷基、苯基或基团式中R7、R8和R9独立地选自如下一组:氢,低级烷基,低级链烯基,低级链炔基,低级烷氧低级烷基,环烷基,环烷基低级烷基,苯基,苯基低级烷基,苯氧基低级烷基,和选自2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、1,2,4-三唑基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基的杂芳基,任选地被选自如下的一个或两个取代基取代的任何苯基或杂芳基:卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、低级烷硫基、低级烷基磺酰、低级烷基或二(低级烷基)氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰氧基和还可以有卤素、甲基、甲氧基或三氟甲基取代的苯基;以及任选地被一至三个羟基取代的任何烷基,这些羟基又任选地被C2-18羧酸酯化;B)通式Y-(CH2)r-(CHR11)s-(CH2)t-所示的基团,式中Y选自下列基团(1)~(5):式中U是CHR10b、NR10b、O或S,U1是NR10b、O或S;p是0或1;q是0或1;V是C或N,虚线表示:当V是C时代表一个键,当V是N时无键;A是O,S,CH2,(CH2)2,CH=CH-CH2,(CH2)3,CH=CH or O-CH2;Ra和Rb各代表选自下列的一个或多个取代基:卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、低级烷硫基、低级烷基磺酰、低级烷基-或二(低级烷基)氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲磺酰氧基和三氟甲硫基;r和t独立地是0、1、2或3,s是0或1,其先决条件是当Y为基团(1)[其中U是NR10b、O或S]或基团(4)时,则r+s+t是至少2;而当Y为基团(3)或基团(5)[其中V是N]时,则r+s+t是至少1;R7b、R8b和R9b同A)中R7、R8和R9的定义,其先决条件是它们不同时选自氢、低级烷基、低级链烯基和低级链炔基;R10b和R11独立地是氢、低级烷基、低级链烯基或低级链炔基;和C)通式Yc-(CH2)n-W-(CH2)m-所示的基团,式中n是1、2或3,m是2或3;W是O或S;Yc是B)中定义的基团(1)~(5),其先决条件是当Y是基团(1)或(4),其中U或U1分别为NR10b、S或O时,n可以不是1;D)通式所示的基团,式中k是0、1、2或3;1是0、1、2或3;R11d同以上B)中R11的定义;Y选自以上B)中定义的基团(2)和(5)以及下列基团(6)~(10):式中p、q、Ra、Rb和A同B)中的定义,R7d~R11d分别同B)中R7b~R10b和R11的定义,或者R1和R2合在一起代表亚烷基,从而形成一个4~8元含氮环;或者R1和R2之一是一个R2′OCO基团,其中R2′是苯基或以上A)中定义的杂芳基,或被选自下列的一个或多个取代基取代的苯基或此类杂芳基:卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、低级烷硫基、低级烷基磺酰、低级烷基-或二(低级烷基)氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰氧基、苯基和有卤素、甲基、甲氧基或三氟甲基取代的苯基;R3~R6独立地选自氢、羟基和低级烷基,任何一个烷基都任选地有一个或两个羟基取代;X是氧或硫;P是氢或基团ZR,其中Z是CO、CS、SO2或CRtRu,Rt和Ru是氢、羟基或低级烷基,且如果Z是CO或CS时,则R选自下列各组:i)氢,任选地有一个或两个羟基取代的C1-C18烷基、C2-C18链烯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基或C4-C26环烷(烯)基-烷(烯)基,或者任选地有选自下列一组的一个或多个取代基取代的苯基:卤素、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C5酰氧基或氰基;或者ii)QRv,其中Q是O或S,Rv选自以上i)中为R定义的取代基;和iii)NRxRy,其中Rx和Ry独立地选自以上i)中为R定义的取代基,或者Rx和Ry合在一起形成一个四至八元的含1~3个氮原子和0~3个氧或硫原子的杂环;或者如果Z是CRtRu,则R选自下列一组:iv)基团QRv,如ii)中所定义;v)基团NRxRy,如iii)中所定义;或者vi)基团OC(O)Rz、SC(O)Rz、OC(S)Rz或SC(S)Rz,其中Rz选自以上i)中为R定义的取代基;如果Z是SO2,则R选自以上定义的基团i);其先决条件是,当R1~R6都是氢,X是氧且该...

【专利技术属性】
技术研发人员:E·法尔希J·K·佩雷加尔德A·肖斯波伊P·克罗斯加尔德拉尔森B·弗罗鲁德L·S·莫尔岑
申请(专利权)人:H·隆德贝克有限公司
类型:发明
国别省市:丹麦;DK

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