哌啶类衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)哌啶衍生物或其药学上适用的盐或其溶剂化物，它们的制备方法以及它们在治疗由速激肽中介的疾病中的应用，其中R1为C1-4烷氧基；R2为上式，R3为氢或卤原子；R4和R5各自独立地代表氢或卤原子，或代表C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；R6为氢原子、C1-4烷基、(CH2)m环丙基、-S(O)nC1-4烷基、苯基、NR7R8、CH2C(O)CF3或三氟甲基；R7和R8各自独立地代表氢原子或C1-4烷基或酰基；X代表零或1；n代表零、1或2，m代表零或1。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
哌啶类衍生物本专利技术涉及哌啶类衍生物、它们的制备方法、含有它们的药用组合物以及它们医学上的用途。尤其是，本专利技术涉及一类新的化合物，它们是速激肽(包括P物质和神经激肽)有效的和特定的拮抗剂。具有P物质拮抗剂活性的3-氨基哌啶类衍生物已在例如PCT专利申请WO-A-9109844和WO-A-9301170中公开。本专利技术提供了下述式(I)化合物及其药学上适用的盐和其溶剂化物，-->其中R1为C1-4烷氧基；R2为R3为氢或卤原子；R4和R5可以各自独立地代表氢或卤原子或C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；R6为氢原子、C1-4烷基、(CH2)m环丙基、-S(O)nC1-4烷基、苯基、NR7R8、CH2C(O)CF3或三氟甲基；R7和R8可以独立地代表氢原子或C1-4烷基或酰基；X代表零或1；n代表零、1或2；m代表零或1。通式(I)化合物的合适的药学上适用的盐包括与药学上合适的有机或无机酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、烷基或芳基磺酸盐(如甲磺酸盐或对-甲苯磺酸盐)、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和马来酸盐。二盐酸盐是特别合适的。虽然其他的酸(例如草酸)本身不是药学上可接受的，但是在式(I)化合物及其药学上适合的酸加成盐的制备中它们可以用作为中间体。溶剂化物可以是例如水合物。后面所指的本专利技术化合物包括式(I)化合物和其药学上适用的酸加成盐以及药学上适用的溶剂化物。熟悉本
的专业人员明白，式(I)化合物至少含有两个-->手性中心(在式(I)化合物中以★表示)，因此以两对光学异构体形式(即对映体)及其混合物(包括外消旋混合物)形式存在。例如，式(I)化合物可以为顺式异构体(以图(a)和(b)表示)，或者为反式异构体(以图(c)和(d)表示)，或者为它们的混合物。以图(a)～(d)表示的式(I)化合物所有的异构体以及它们的混合物(包括外消旋混合物)均包括在本专利技术的范围内。优选式(I)化合物的顺式异构体(即以图(a)和(b)表示的)。尤其优选的是2S，3S异构体(即以图(b)表示的)。所述通式(I)，C1-4烷氧基可以是直链或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基-->或2-甲基丙-2-氧基。C1-4烷基可以是直链或支链的烷基，因此可以是例如甲基、乙基、丙基、丙-2-基、丁基、丁-2-基、2-甲基丙-1-基或2-甲基丙-2-基。所述通式(I)，卤原子可以是氟、氯、溴或碘原子，如氟、氯或溴原子。所述通式(I)，合适的R1为甲氧基、乙氧基或丙-2-氧基。所述通式(I)，合适的R2为下式基团，所述通式(I)，当R3代表卤原子时，该卤原子为氯是合适的，为氟更好。所述通式(I)，当R4或R5代表C1-4烷基时，该烷基为甲基是合适的，或者当R4或R5代表C1-4烷氧基时，该烷氧基为甲氧基是合适的。合适的R4包括氢、甲基、甲氧基、氟或三氟甲基。合适的R5包括氢、氟、氯或溴。R4和R5两者均为氢或者氟是合适的，或者R4和R5中之一为甲基，另一个为卤素(如氟或溴原子)也是合适的。所述通式(I)，当R6为NR7R8基团时，该NR7R8基团为NH2、NH(C1-4烷基)(例如NH甲基)、NH酰基(即NHC(O)甲基)或N(C1-4烷基)2(例如N(甲基)2或N(乙基)2)是合适的。所述通式(I)，当R6为C1-4烷基时，该烷基为甲基、乙基或丙基是合适的。-->所述通式(I)，当R6为-S(O)nC1-4烷基时，该-S(O)nC1-4烷基为-S(O)n甲基(例如-S-甲基或SO2甲基)是合适的。所述通式(I)，当R2为上面定义的基团(A)时，R6为氢原子或C1-4烷基(例如甲基、乙基或丙基)、(CH2)m环丙基(其中m为零)、S(O)nC1-4烷基(例如-S(O)n甲基，如-S-甲基或-SO2甲基)、苯基、NR7R8(例如NH2)、NH(C1-4烷基(例如NH甲基)、NH酰基(即NHC(O)甲基)或N(C1-4烷基)2(例如N(甲基)2或N(乙基)2)、CH2C(O)CF3或三氟甲基是合适的。所述通式(I)，当R2为上面定义的基团(B)时，R6为氢是合适的。当R2为上面定义的基团(C)时，R6为C1-4烷基(例如甲基或乙基)或(CH2)m环丙基(其中m为1)是合适的。所述通式(I)，当R2为上面定义的基团(A)时，X为零或1是合适的。当R2为上面定义的基团(B)时，X为零或1是合适的。当R2为上面定义的基团(C)时，X为零是合适的。R1为甲氧基优选。R2为上面定义的基团(A)优选。R3为氢原子优选。R4和R5为氢原子优选。R6为氢原子、C1-4烷基(例如甲基)或三氟甲基优选。X为零优选。优选的一类式(I)化合物是下述化合物，其中R1为C1-4烷氧基，-->R2为这里R6为氢原子、C1-4烷基、环丙基或三氟甲基，X为零，R3、R4和R5各自为氢原子。另一类优选的式(I)化合物是下述化合物，其中R1为C1-4烷氧基，R2为这里R6为氢原子、C1-4烷基、环丙基、-S(O)nC1-4烷基(这里n为零)或三氟甲基，X为零，R3、R4和R5各自为氢原子。再一类优选的式(I)化合物是下述化合物，其中R1为甲氧基，R2为上面定义的基团(A)，X为零，R3、R4和R5为氢原子，R6为氢原子或甲基或三氟甲基。本专利技术具体的化合物包括2-甲氧基-[5-(5-丙基-四唑-1-基)-苄基]-(顺式-2-苯基-哌啶-3-基)-胺；-->[5-(5-乙基-四唑-1-基)-2-甲氧基-苄基]-(顺式-2-苯基-哌啶-3-基)-胺；(2-甲氧基-5-四唑-1-基-苄基)-(顺式-2-苯基-哌啶-3-基)-胺；[2-甲氧基-5-(5-甲基-四唑-1-基)-苄基]-(顺式-2-苯基-哌啶-3-基)-胺；2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苄基]-(顺式-2-苯基-哌啶-3-基)-胺；[5-(5-环丙基-四唑-1-基)-2-甲氧基-苄基]-(顺式-2-苯基-哌啶-3-基)-胺；2-甲氧基-[5-(5-甲基磺酰基-四唑-1-基)-苄基]-(顺式-2-苯基-哌啶-3-基)-胺；以及它们的2S，3S对映体和药学上适用的盐及溶剂化物。本专利技术其它的化合物包括：顺式-(2-甲氧基-5-四唑-1-基-苄基)-(2-对甲苯基-哌啶-3-基)-胺；顺式-[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苄基]-[2-对甲苯基-哌啶-3-基]-胺；顺式-[2-甲氧基-5-(5-甲基-四唑-1-基)-苄基]-(2-对甲苯基-哌啶-3-基)-胺；顺式-[2-(3-溴苯基)-哌啶-3-基]-(2-甲氧基-5-四唑-1-基-苄基)-胺；顺式-[2-甲氧基-5-(5-甲基-四唑-i-基)-苄基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-胺；顺式-[2-(3-溴-4-甲基-苯基)-哌啶-3-基]--->[2-甲氧基-5-(5-甲基-四唑-1-基)-苄基]-胺；顺式-[2-(3-氯-苯基)-哌啶-3-基]-(2-甲氧基-5-四唑-1-基-苄基)-胺；顺式-[2-(3-氟苯基)-哌啶-3-基]-[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苄基]-胺；顺式-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-哌本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物或其药学上适用的盐或其溶剂化物，其中R1为C1-4烷氧基；R2为R3为氢或卤原子；R4和R5各自独立地代表氢或卤原子，或代表C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；R6为氢原子、C1-4烷基、(CH2)m环丙基、-S(O)nC1-4烷基、苯基、NR7R8、CH2C(O)CF3或三氟甲基；R7和R8各自独立地代表氢原子或C1-4烷基或酰基；X代表零或1；n代表零、1或2；m代表零或1。

【技术特征摘要】
1993.09.22 GB 9319606.1;1993.12.31 GB 9326583.31.式(I)化合物或其药学上适用的盐或其溶剂化物，其中R1为C1-4烷氧基；R2为R3为氢或卤原子；R4和R5各自独立地代表氢或卤原子，或代表C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；R6为氢原子、C1-4烷基、(CH2)m环丙基、-S(O)nC1-4烷基、苯基、NR7R8、CH2C(O)CF3或三氟甲基；R7和R8各自独立地代表氢原子或C1-4烷基或酰基；X代表零或1；n代表零、1或2；m代表零或1。2.权利要求1所述化合物，其中R1为C1-4烷氧基、R6为氢原子，R2为C1-4烷基、环丙基或三氟甲基，X为零，并且R3、R4和R5各自为氢原子。3.权利要求1或2所述化合物，其中R1为甲氧基。4.权利要求1-3中任何一项所述的化合物，其中R2为5.权利要求1-4中任何一项所述的化合物，其中R3为氢。6.权利要求1-5中任何一项所述的化合物，其中R4和R5各自为氢原子。7.权利要求1-6中任何一项所述的化合物，其中R6为氢、C1-4烷基或三氟甲基。8.权利要求1-7中任何一项所述的化合物，其中X为零。9.(2-甲氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·R·阿穆尔，B·埃文斯，G·M·P·吉布林，M·M·哈恩，T·哈伯德，XQ·卢埃尔，D·米德尔米斯，A·内勒，N·A·佩格，M·V·维纳德，S·P·沃森，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB