苯那普利的制备方法技术

本发明专利技术涉及制备式Ⅰ所示高纯苯那普利或其药学上可接受的盐的改进方法，其中Ｒ是氢，该方法包括完全除去式Ⅰａ所示杂质苯那普利的７－溴类似物，其中Ｒ是溴。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备式(I)苯那普利(benazepril)或其生理学上可接受的盐的方法，其中R是氢，所述方法包括除去式(Ia)的苯那普利的7-溴类似物，其中R是溴基。 式I(R＝H)式Ia(R＝Br)
技术介绍
苯那普利是所附分子式(I)所示的(3S)-1-(羧甲基)-〔〔(1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基〕氨基〕-2，3，4，5-四氢-1H-〔1〕苯并氮杂环庚-2-酮(benzazepin-2-one)。它是著名的主要用于治疗高血压(hypertension)的长效血管紧张素(angiotension)-转换酶(ACE)抑制剂。苯那普利大概在美国专利4410520中第一次报道。制备苯那普利地两个关键中间体是式II表示的3-(S)-氨基-1-羧甲基-2，3，4，5-四氢-1H-〔1〕苯并氮杂环庚-2-酮或其1-羧甲基保护的衍生物以及式III表示的(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯或其活化的类似物。这两种中间体在碱存在下缩合得到苯那普利。 式II(R＝H) 式III印度专利申请374/DEL/2001描述了制备苯那普利的方法。式III表示的(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的三氟甲烷磺酸酯与1-叔丁氧基羰基甲基-3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-〔1〕苯并氮杂环庚-2-酮(以下称为II)在卤化有机溶剂(例如二氯甲烷和N-甲基吗啉)缩合，随后用干氯化氢气体处理得到粗油状物得到盐酸苯那普利。尽管上述专利申请中提到的方法由式II所示的中间体化合物作为原料，但是该中间体的纯度是一个大问题。杂质7-溴-1-叔丁基羰基甲基-3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-〔1〕苯并氮杂环庚-2-酮(以下称为式IIa表示的杂质)在反应产物中的含量通常为3-8％。 式IIa(R＝Br)因此，需要对式II化合物进行纯化，这使总产率降低。如果在制备苯那普利的过程中，式II化合物不进行纯化除去式Iia所示杂质直接使用的话，就会得到相应的杂质Ia，其含量为2-5％。从最终产物中除去该杂质非常困难，需要许多纯化步骤，从而再次降低了总产率。美国专利4575503公开了合成苯那普利的方法。所述方法制得的苯那普利产率非常低。而且，在该专利中并没有提到最终苯那普利中有IIa和Ia。美国专利4692522公开了一种苯稠合的内酰胺，它是CCK拮抗剂，其中公开了制备中间体II的方法。但是，该方法并没有公开使用II合成苯那普利或其生理学上可接受的盐。而且所公开的制备II的原料数量明显高，从商业角度看是不经济的。
技术实现思路
本专利技术现在发现可制备高纯度的式I所示苯那普利或其生理学上可接受的盐，它不含或基本不含Ia的7-溴类似物。该目标可如下得到使用纯式II表示的3-(S)-氨基-1-羧甲基-2，3，4，5-四氢-1H-〔1〕苯并氮杂环庚-2-酮或其1-羧甲基保护的衍生物，它当然不含或基本不含相应的式IIa所示7-溴类似物。当解决这个问题时，本专利技术已经从式II化合物中除去了式IIa杂质，除去杂质的方法是在氢或氢源存在下使用贵金属催化剂进行脱卤-氢化反应。所得式II化合物(它不包含任何可检测量的式IIa杂质)在碱存在下与式III化合物反应，得到高纯度的式I化合物或其生理学上可接受的盐。然后，不含可检测量式IIa杂质的式II化合物可如下制备在置于甲醇中的Raney镍存在下，氢化含式IVa所示7-溴-3-叠氮(azido)杂质的3-叠氮叔丁酯(杂质含量最高约8％)，得到含杂质式IIa的外消旋式II化合物，在置于甲醇中的披钯碳(palladium on carbon)上进行脱卤-氢化后得到纯的外消旋式II化合物，其中相应的IIa杂质不仅已经除去而且也基本上完全转换为式II化合物。 式IV(R＝H)式Iva(R＝Br)由本专利技术方法制备的苯那普利的产率得到了提高，这是因为在用披钯碳进行氢化过程中进一步提高了中间体(S)-II的产率，其中不需要的式IVa7-溴-3一叠氮杂质不仅已经除去而且也转化为所需的中间体。专利技术详述本专利技术一方面提供了一种制备高纯度式II化合物的方法，所述化合物不含可检测量的式IIa杂质，其中该方法包括a)在贵金属催化剂存在下，氢化最高含约8％式IVa杂质的式IV杂质 式IV(R＝H) 式Iva(R＝Br)b)分离不含可检测量式IIa杂质的高纯外消旋式II化合物；和c)任选将式II的外消旋化合物拆分成其立体异构体组分。 式II(R＝H)式IIa(R＝Br)使用Blicke等人，J.Am.Chem.Soc.，76，2317(1954)；Brenner等人，Helv.Chem.Acta，41，181(1958)和Green等人“有机合成中的保护基团”JohnWilley和Sons，New York(1998)所公开的方法可制备原料式IV所示的3-叠氮叔丁酯。在该材料中，式IVa所示7-溴-3-叠氮杂质的含量通常为例如高达约8％，例如约2-8％，或者约3-8％。该中间体不用进行纯化。本文所述方法适合制备高纯化合物，而该原料或中间体中的杂质数量(重量％)大于上述提到范围。步骤(a)中的氢化使用金属催化剂进行，所述金属催化剂选自披钯碳、氧化铂、铂黑、乙酸钯、披铑碳(rhodium on carbon)等。披钯碳催化剂的市售浓度范围为1-10％的钯吸附在碳上。氢源可以是氢气或在用于氢化反应时能产生氢气的化合物。氢源选自甲酸铵、甲酸、碱金属甲酸盐(如甲酸钠和甲酸钾)。当使用这些化合物作为氢源时，可在大气压和低温条件下进行该反应。步骤(a)通常在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自烷醇、酯和环醚或其混合物。所述烷醇包括甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇或其混合物。氢化反应的温度范围可以是10-60℃。然后，通过过滤催化剂从反应物质中分离所述产物(II)，然后浓缩所述溶剂。任选地，得到剩余物用第二有机溶剂，其中(II)是不溶或微溶的。然后过滤分离(II)，并干燥。在该方法中，在单一方法中可达到两种变化。首先，所述原料以及杂质中的3-叠氮基团还原成3-氨基，其次裂解了杂质中的7-溴基团。事实上，使用贵金属催化剂进行氢化后，式IVa杂质转化为所需的式II外消旋化合物。本专利技术的第二方面提供了制备高纯式II化合物的方法，该化合物不含可检测量的式IIa杂质，其中所述方法包括a)在Raney镍存在下，氢化最高含约8％式IVa杂质的式IV化合物，得到最高含约8％的式IIa杂质的外消旋式II化合物； 式IV(R＝H) 式IVa(R＝H) 式II(R＝H) 式IIa(R＝Br)b)在贵金属催化剂存在下氢化步骤a)所得的产物；c)分离式II所示外消旋化合物，该外消旋化合物不含可检测量的式IIa杂质；d)任选地将式II所示外消旋化合物拆分成其立体异构体组分。式IV所示化合物以及式IVa杂质中的叠氮基团使用Raney镍在氢或氢源存在下还原。完成该反应后，通过例如过滤移去所述催化剂，并且所述有机溶剂进行浓缩得到式II所示的外消旋化合物，该外消旋化合物包含式IIa所示的杂质。所述反应通常在醇溶剂中进行，所述醇溶剂包括例如甲醇、乙醇和异丙醇或其混合物。该还原也可在甲酸、乙酸等中进行。所述氢源可选自例如甲酸铵、甲酸、碱金属甲酸盐(例如甲酸钠和甲酸钾本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备高纯式Ⅱ所示３－氨基叔丁酯的方法，其中Ｒ是氢，所述式Ⅱ所示３－氨基叔丁酯不含可检测量的式Ⅱａ所示７－溴－３－氨基叔丁酯，其中Ｒ是Ｂｒ，所述方法包括：ａ）在贵金属催化剂存在下，氢化式Ⅳ所示３－叠氮叔丁酯，所述Ⅳ所示３－叠氮叔丁 酯包含最高约８％的式Ⅳａ所示７－溴－３－叠氮叔丁酯；以及＊＊＊式Ⅳ（Ｒ＝Ｈ）式Ⅳａ（Ｒ＝Ｂｒ）ｂ）分离式Ⅱ所示高纯外消旋３－氨基叔丁酯，所述式Ⅱ所示高纯外消旋３－氨基叔丁酯不含可检测量的式Ⅱａ所示７－溴－３－氨基叔丁 酯＊＊＊式Ⅱ（Ｒ＝Ｈ）式Ⅱａ（Ｒ＝Ｂｒ）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y库马，S沙希亚纳拉亚纳，S迪，M雷夫克，
申请(专利权)人：兰贝克赛实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]