【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的引用本申请根据35U.S.C.119(e)要求2013年9月5日提交的U.S.临时申请No.61/873,939的优先权及申请日权益，该临时申请的全部内容通过引用并入本文。
技术介绍
基质金属蛋白酶(MMP)是一族结构相关的含锌酶，其已被报道介导结缔组织在正常生理过程(例如胚胎发育、增殖和组织重建)以及病理状态(例如类风湿性关节炎(RA)、骨关节炎(OA)、骨质疏松症、动脉粥样硬化和肿瘤转移)中的降解。MMP族在人类中由超过20个成员组成，包括胶原酶(MMP-1、MMP-8、MMP-13)、明胶酶(MMP-2、MMP-9)、间质溶解素(MMP-3、MMP-10、MMP-11)、基质溶解素(MMP-7、MMP-26)、膜-类型(MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-24、MMP-25)以及金属弹性蛋白酶(MMP-12、MMP-19、MMP-20、MMP-22、MMP-23)(Nat.Rev.DrugDiscov.、2007、6：480-498)。相对于OA途径，MMP族的最重要成员是胶原酶(MMP-1、-8和-13)，其负责II型胶原降解(Nat.Rev.DrugDiscov.，2007，6：480-498；Semin.CellDev.Biol.，2008，19：61-68)。近年来，越来越多的证据表明MMP-13是在OA中负责II型胶原降解的主要胶原酶。MMP-13在正常成人组...
【技术保护点】
结构式(I)的化合物：其中R是‑H或羟基保护基团。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.05 US 61/873,9391.结构式(I)的化合物：
其中R是-H或羟基保护基团。
2.权利要求1所述的化合物，其中R是H、任选取代的甲基、
任选取代的乙基、或任选取代的苄基。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中R是苄基。
4.制备结构式(I)的化合物的方法：
所述方法包括：在碱存在下环化结构式(IIa)或(IIb)：
其中：
R是H、任选取代的甲基、任选取代的乙基、或任选取代的苄基；
以及
R1是羟基活化基团。
5.权利要求4所述的方法，其中R是-H、任选取代的甲基、任
选取代的乙基、或任选取代的苄基。
6.权利要求4或5所述的方法，其中R1是C1-10烷基磺酸酯、或
C1-10芳基磺酸酯。
7.权利要求4-6任一项所述的方法，其中R1是甲磺酸酯、三氟
甲磺酸酯、全氟丁磺酸酯、三氟乙基磺酸酯、苯磺酸酯、硝基苯磺酸
酯、对溴苯磺酸酯、或甲苯磺酸酯。
8.权利要求4-7任一项所述的方法，其中所述碱是强碱。
9.权利要求4-8任一项所述的方法，其中所述碱是碱金属氢氧
化物、碱金属C1-6醇盐、或碱金属双(三甲基甲硅烷基)酰胺。
10.权利要求9所述的方法，其中所述碱是叔丁醇钠。
11.权利要求4-10任一项所述的方法，其中R是苄基且R1是甲
苯磺酸酯。
12.结构式(III)的化合物：
其中：
R11是-H或羟基保护基团；和
R22为H、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三
异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(DMIPS)、二乙基
异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基叔己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲
硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、
三-对-二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基
(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、二苯基二甲基甲
硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二苯基二异丙基甲硅烷基、或2-(2-羟基丙
基)。
13.权利要求12所述的化合物，其中R11是叔丁基二甲基甲硅烷
基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)或三苯甲基。
14.权利要求12或13的化合物，其中R22是三甲基甲硅烷基
(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基
(TBDMS)、二甲基叔己基甲硅烷基、二苯基二甲基甲硅烷基、三异丙基
甲硅烷基、二苯基二异丙基甲硅烷基、或2-(2-羟基丙基)。
15.权利要求12-14任一项所述的化合物，其中R11是叔丁基二苯
基甲硅烷基(TBDPS)且R22是三甲基甲硅烷基(TMS)。
16.制备结构式(III)的化合物的方法：
所述方法包括：在C1-6烷基卤化镁和C1-6醇的存在下使结构式
(IV)的化合物：
与结构式(V)的化合物：
进行反应，
其中：
X是卤化物；
R11是-H或羟基保护基团；和
R22是H、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三
异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(DMIPS)、二乙基
异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基叔己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲
硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、
三-对-二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基
(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、二苯基二甲基甲
硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二苯基二异丙基甲硅烷基、或2-(2-羟基丙
基)。
17.权利要求16所述的方法，其中X是卤化物。
18.权利要求16或17所述的方法，其中所述C1-6烷基卤化镁是
乙基溴化镁且所述C1-6醇是2-丙醇。
19.权利要求16-18任一项所述的方法，其中R11是叔丁基二甲基
\t甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)或三苯甲基。
20.权利要求16-19任一项所述的方法，其中R22是三甲基甲硅烷
基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基
(TBDMS)、二甲基叔己基甲硅烷基、二苯基二甲基甲硅烷基、三异丙基
甲硅烷基、二苯基二异丙基甲硅烷基、或2-(2-羟基丙基)。
21.权利要求16-20任一项所述的方法，其中R11是叔丁基二苯基
甲硅烷基(TBDPS)且R22是三甲基甲硅烷基(TMS)。
22.权利要求16-21任一项所述的方法，其进一步包括除去结构
式(III)的化合物中的R22，从而形成结构式(VI)的化合物的步骤：
23.权利要求22所述的方法，其中R22是三甲基甲硅烷基，且通
过水和AgNO3除去。
24.权利要求22或23所述的方法，其进一步包括：使结构式
(VI)的化合物与羧酸R33COOH反应以通过Mitsunobu翻转形成结构
式(VII)的酯：
以及
将所述酯转化为结构式(VIII)的醇：
25.权利要求24所述的方法，其中所述反应步骤在偶氮...
【专利技术属性】
技术研发人员：Yy·库，Ym·普，杨昊，A·克里斯特森，
申请(专利权)人：艾伯维公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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