作为糖原磷酸化酶抑制剂的双环吡咯基酰胺类化合物制造技术

技术编号:1511648 阅读:144 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术涉及式(Ⅰ)的杂环酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯:其中-X-Y-Z-选自-S-CR↑[4]=CR↑[5]-、-CR↑[4]=CR↑[5]-S-、-O-CR↑[4]=CR↑[5]、-CR↑[4]=CR↑[5]-O-、-N=CR↑[4]-S-、-S-CR↑[4]=N-、-NR↑[6]-CR↑[4]=CR↑[5]-和-CR↑[4]=CR↑[5]-NR↑[6]-,前提是;具有糖原磷酸化酶抑制活性,因此可以用于治疗糖原磷酸化酶活性升高引起的疾病。本发明专利技术还涉及生产所述杂环酰胺衍生物的方法以及含有这些衍生物的药物组合物。(*该技术在2021年保护过期,可自由使用*)

【技术实现步骤摘要】
本申请是PCT申请号为PCT/SE01/01880(其进入国家阶段的申请号为01818322.0)、申请日为2001年8月31日、专利技术名称为“作为糖原磷酸化酶抑制剂的双环吡咯基酰胺类化合物”的专利技术专利申请的分案申请。本专利技术涉及杂环酰胺衍生物、其药学上可接受的盐和体内可水解的酯。这些杂环酰胺类化合物具有糖原磷酸化酶抑制活性,因此,可以用于治疗糖原磷酸化酶活性升高引起的疾病,所以,可以用于温血动物如人的治疗中。本专利技术还涉及生产所述杂环酰胺衍生物的方法、涉及含有这些衍生物的药物组合物以及这些衍生物在用于抑制温血动物如人的糖原磷酸化酶活性的药物生产中的用途。肝脏为调节吸收后血糖的主要器官。此外,尽管肝脏对外源性血浆葡萄糖的响应对餐后血液葡萄糖水平的影响很小,但是它对维持血糖正常水平却起着关键作用。人们认为,肝脏葡萄糖输出(HGO)增加对于维持在2型糖尿病患者中观察到的高空腹血浆葡萄糖(FPG)水平中也有重要作用;特别是当FPG>140mg/dl(7.8mM)(Weyer等,(1999),J Clin Invest 104787-794;Clore & Blackgard(1994),Diabetes 43256-262;De Fronzo,R.A.等,(1992)Diabetes Care 15;318-355;Reaven,G.M.(1995)Diabetologia 38;3-13)。由于目前采用的口服抗糖尿病治疗药物不能使FPG水平维持在正常的非糖尿病范围内,并且还由于FPG(和glycHbAlc)水平升高是大血管疾病的风险因素(Charles,M.A.等,(1996)Lancet 348,1657-1658;Coutinho,M.等,(1999)Diabetes Care 22;233-240;Shaw,J.E.等,(2000)Diabetes Care 23,34-39)以及微血管疾病的风险因素(DCCT ResearchGroup(1993)New.Eng.J.Med.329;977-986);因此,降低并使升高的FPG水平恢复正常是2型糖尿病治疗的一个目标。据人们估测,在禁食过夜后,74%的HGO是来自糖原分解,而其余的则是来自糖原异生前体(Hellerstein等,(1997)Am J Physiol,272E163).糖原磷酸化酶为糖原分解产生葡萄糖-1-磷酸酯的关键酶,因此,也是肝脏以及其他组织如肌肉和神经元组织中产生葡萄糖的关键酶。在糖尿病动物模型(包括db/db小鼠和fa/fa大鼠)中,肝脏糖原磷酸化酶活性升高(Aiston S等,(2000),Diabetalogia 43,589-597)。研究表明,采用氯代吲哚类抑制剂(CP91149和CP320626)来抑制肝脏糖原磷酸化酶可以降低胰高血糖素刺激的糖原分解和肝细胞对葡萄糖的输出(Hoover等,(1998)J Med Chem 41,2934-8;Martin等,(1998)PNAS 95,1776-81,WO 96/39384和WO 96/39385)。此外,采用这些化合物进行治疗时,db/db和ob/ob小鼠的血浆葡萄糖浓度也以剂量依赖性方式降低。对意识的狗进行胰高血糖素免疫性试验的研究表明,在给予或者不给予另一种糖原磷酸化酶抑制剂Bay K3401的情况下,此类化合物在胰高血糖素循环水平升高的1型糖尿病和2型糖尿病患者中均为有效的药物。在给予Bay K3401的情况下,采用此类化合物治疗,胰高血糖素刺激后肝脏葡萄糖输出和动脉血浆葡萄糖水平显著降低(Shiota等,(1997),Am J Physiol,273E868)。在ES 2,081,747中述及,某些4H-噻吩并吡咯和4H-噻吩并吡咯的酰胺衍生物为CCK拮抗剂,并且可以用于治疗胃分泌性疾病和调节食欲。在本专利技术要求保护的化合物中排除了在该文献中公开的化合物。US 3,706,810公开了某些用作镇痛剂和抗抑郁剂的噻吩并吡咯-5-甲酰胺的N-(氨基烷基)衍生物。在本专利技术要求保护的化合物中排除了在该文献中公开的化合物。US 4,751,231公开了某些用于治疗眼内压升高和青光眼的噻吩并吡咯-5-磺酰胺类化合物。并且还公开了某些酰胺中间体。在本专利技术要求保护的化合物中排除了在该文献中公开的化合物。US 4,794,120公开了在相应的(5-硝基-2-呋喃基)亚甲基酰肼(这些化合物可以用作抗菌剂、杀真菌剂和杀原生动物剂)制备中用作中间体的4H-噻吩并吡咯-5-羧酸酰肼和6H-噻吩并吡咯-5-羧酸酰肼。在本专利技术要求保护的化合物中排除了在该文献中公开的化合物。在共同待审的EP 1088824中,公开了下式A的化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或前体药物、或前体药物的药学上可接受的盐 其中Q为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基;z和X分别独立为(C、CH或CH2)、N、O或S;X1为NRa、-CH2-、O或S;每个----独立为键或不存在,前提是----不同时为键;R1为氢、卤原子、-OC1-C8烷基、-SC1-C8烷基、-C1-C8烷基、-CF3、-NH2-、-NHC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基;Ra和Rb分别独立为氢或-C1-C8烷基;Y为 或不存在;R2和R3独立为氢、卤原子、-C1-C8烷基、-CN、-C≡C-Si(CH3)3、-OC1-C8烷基、-SC1-C8烷基、-CF3、-NH2、-NHC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2、-NO2、-CO2H、-CO2C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基,或者R2和R3与它们所连接的环上的原子一起形成含有0-3个杂原子和0-2个双键的5元或6元环;R4为-C(=O)-A;A为-NRdRd、-NRaCH2CH2ORa、 每个Rd独立为氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基;每个Rc独立为氢、-C(=O)ORa、-ORa、-SRa或-NRaRa;且每个n独立为1-3。这些化合物可以用于治疗糖尿病、胰岛素抗性、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、白内障、高血糖、高胆固醇血、高血压、高胰岛素血、高脂血、动脉粥样硬化或组织缺血。在本申请中排除了这些化合物。本专利技术的杂环酰胺类化合物具有糖原磷酸化酶抑制活性,因此,可以用于治疗2型糖尿病、胰岛素抗性、X综合征、高胰岛素血、高胰高增血糖素血、心肌缺血和肥胖,特别是2型糖尿病。本专利技术提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯 其中-X-Y-Z-选自-S-CR4=CR5-、-CR4=CR5-S-、-O-CR4=CR5、-CR4=CR5-O-、-N=CR4-S-、-S-CR4=N-、-NR6-CR4=CR5-和-CR4=CR5-NR6-;其中R4和R5独立选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯的方法,***(Ⅰ)其中:-X-Y-Z-选自:-S-CR↑[4]=CR↑[5]-、-CR↑[4]=CR↑[5]-S-、-O-CR↑[4]=CR↑[5]- 、-CR↑[4]=CR↑[5]-O-、-N=CR↑[4]-S-、-S-CR↑[4]=N-、-NR↑[6]-CR↑[4]=CR↑[5]-和-CR↑[4]=CR↑[5]-NR↑[6]-;其中R↑[4]和R↑[5]独立选自:氢、卤代、硝基 、氰基、羟基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C↓[1-6]烷基、C↓[2-6]链烯基、C↓[2-6]炔基、C↓[1-6]烷氧基、C↓[1-6]烷酰基、C↓[1-6]烷酰氧基、N-(C↓[1-6]烷基)氨基、N,N-(C↓[1-6]烷基)↓[2]氨基、C↓[1-6]烷酰基氨基、N-(C↓[1-6]烷基)氨基甲酰基、N,N-(C↓[1-6]烷基)↓[2]氨基甲酰基、C↓[1-6]烷基S(O)↓[a],在该式中a为0-2,C↓[1-6]烷氧基羰基、C↓[1-6]烷氧基羰基氨基、N-(C↓[1-6]烷基)氨磺酰基、N,N-(C↓[1-6]烷基)↓[2]氨磺酰基、C↓[1-6]烷基磺酰氨基和C↓[1-6]烷基磺酰基-N-(C↓[1-6]烷基)氨基;R↑[6 ]为氢或C↓[1-6]烷基;R↑[1]选自:氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基,羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C↓[1-6]烷基、C↓[2-6]链烯基、C↓[2-6]炔基、C↓[1-6]烷氧基、C↓[1-6]烷酰基、C↓[1 -6]烷酰氧基、N-(C↓[1-6]烷基)氨基、N,N-(C↓[1-6]烷基)↓[2]氨基、C↓[1-6]烷酰基氨基、N-(C↓[1-6]烷基)氨基甲酰基、N,N-(C↓[1-4]烷基)↓[2]氨基甲酰基、C↓[1-6]烷基S(O)↓[a],在该式中a为0-2,C↓[1-6]烷氧基羰基、C↓[1-6]烷氧基羰基氨基、N-(C↓[1-6]烷基)氨磺酰基、N,N-(C↓[1-6]烷基)↓[2]氨磺酰基、C↓[1-6]烷基磺酰基氨基、C↓[1-6]烷基磺酰基-N-(C↓[1-6]烷基)氨基、C↓[3-8]环烷基、C↓[3-8]环烷基C↓[1-6]烷基、芳基、芳基C↓[1-6]烷基、杂环基和(杂环基)C↓[...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员:JB巴特勒特S弗里曼P肯尼A莫利P惠塔莫里
申请(专利权)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司
类型:发明
国别省市:SE[瑞典]

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