【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及式(VII)、特别是式(VII-1)表示的二氮杂二环辛烷衍生物的结晶及其制备方法。
技术介绍
专利4515704(专利文献1)中对新的杂环化合物、制备方法及它们的医药用途进行了例示，并且作为代表化合物公开了反式-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠(NXL104)。对于作为中间体特别限定的哌啶衍生物，在特开2010-138206(专利文献2)和特表2010-539147(专利文献3)中例示了制备方法，进一步，在WO2011/042560(专利文献4)中公开了NXL104及其结晶体的制备方法。此外，在专利5038509(专利文献5)中，例示了(2S,5R)-7-氧代-N-(哌啶-4-基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(MK7655)，在特开2011-207900(专利文献6)和WO2010/126820(专利文献7)中公开了特别限定的哌啶衍生物和MK7655的制备方法。本专利技术的专利技术人在特愿2012-122603(专利文献8)中公开了下述式(VII)表示的新的二氮杂二环辛烷衍生物。[化学式1](上述式中，R3与后述相同)。现有技术文献专利文献专利文献1：日本专利第4515704号说明书专利文献2：日本专利公开2010-138206号说明书专利文献3：日本专利公表2010-539147号说明书
【技术保护点】
一种下述式(VII)表示的化合物的制备方法，其特征在于，使下述式(III)表示的化合物与化合物：R3ONH2反应，形成下述式(IV)表示的化合物，在氢气氛围下与钯碳催化剂进行处理，同时或连续地在含水溶剂中在催化剂量的碱存在下通过三氧化硫‑三甲基胺络合物进行硫酸化反应，用硫酸氢四丁基铵处理，形成下述式(VI)表示的化合物后，在侧链R3ONHC(＝O)‑具有保护基时，用酸将该保护基除去，接着，在反应液中加入不良溶剂，使粗生成物沉淀化，形成下述式(VII‑CR)表示的粗化合物后，交替加入式(VII‑CR)表示的粗化合物和冰冷的缓冲液形成pH4‑5.5的溶液，根据需要用合成吸附剂脱盐后浓缩，调温后根据需要进行接种，加入不良溶剂，进行结晶化，形成下述式(VII)表示的化合物，上述各式中，OBn表示苄氧基，R1表示2,5‑二氧代吡咯烷‑1‑基、1,3‑二氧代‑3a,4,7,7a‑四氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑基、1,3‑二氧代六氢‑1H‑异吲哚‑2(3H)‑基或3,5‑二氧代‑4‑氮杂三环[5.2.1.02,6]癸‑8‑烯‑4‑基，R3表示C1‑6烷基或杂环基；R3可被0至5个R4修饰，R4也可...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.08 JP 2013-2112421.一种下述式(VII)表示的化合物的制备方法，其特征在于，使下述式(III)表
示的化合物与化合物：R3ONH2反应，形成下述式(IV)表示的化合物，在氢气氛围下与
钯碳催化剂进行处理，同时或连续地在含水溶剂中在催化剂量的碱存在下通过三氧化硫-
三甲基胺络合物进行硫酸化反应，用硫酸氢四丁基铵处理，形成下述式(VI)表示的化
合物后，在侧链R3ONHC(＝O)-具有保护基时，用酸将该保护基除去，接着，在反应液中
加入不良溶剂，使粗生成物沉淀化，形成下述式(VII-CR)表示的粗化合物后，交替加
入式(VII-CR)表示的粗化合物和冰冷的缓冲液形成pH4-5.5的溶液，根据需要用合成
吸附剂脱盐后浓缩，调温后根据需要进行接种，加入不良溶剂，进行结晶化，形成下述
式(VII)表示的化合物，
上述各式中，OBn表示苄氧基，R1表示2,5-二氧代吡咯烷-1-基、1,3-二氧代-3a,4,7,7a-
四氢-1H-异吲哚-2(3H)-基、1,3-二氧代六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基或3,5-二氧代-4-氮杂三环
[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基，R3表示C1-6烷基或杂环基；R3可被0至5个R4修饰，R4也可以
连续地取代；在此，R4为C1-6烷基、杂环基、R5(R6)N-或保护基；此外，R5和R6各自独
立地表示氢或C1-6烷基，或一起形成杂环基；进而，R3、R5及R6可在任意的位置闭环。
2.一种下述式(IV)表示的化合物的制备方法，其特征在于，使下述式(III)表示
的化合物与化合物：R3ONH2反应，形成下述式(IV)表示的化合物，
上述各式中，R1、R3及OBn如权利要求1所述。
3.一种下述式(VI)表示的化合物的制备方法，其特征在于，将下述式(IV)表示
的化合物在氢气氛围下与钯碳催化剂进行处理，同时或连续地在含水溶剂中在催化剂量
的碱存在下通过三氧化硫-三甲基胺络合物进行硫酸化反应，用硫酸氢四丁基铵处理，形
成下述式(VI)表示的化合物，
上述各式中，R3和OBn如权利要求1所述。
4.一种下述式(VII-CR)表示的粗化合物的制备方法，其特征在于，下述式(VI)
表示的化合物在侧链R3ONHC(＝O)-具有保护基时，用酸将该保护基除去，接着，在反应
液中加入酯系不良溶剂，使粗生成物沉淀化，形成下述式(VII-CR)表示的粗化合物，
上述各式中，R3如权利要求1所述。
5.一种下述式(VII)表示的化合物的制备方法，其特征在于，交替加入下述式
\t(VII-CR)表示的粗化合物和冰冷的缓冲液形成pH4-5.5的溶液，根据需要用合成吸附
剂脱盐后浓缩，调温后根据需要进行接种，加入醇系不良溶剂，进行结晶化，形成下述
式(VII)表示的化合物，
上述各式中，R3如权利要求1所述。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的制备方法，其中，制备式(IV)、(VI)、(VII-CR)、
(VII)中R3为选自下述基团的化合物，
2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基、
2-氨基乙基、
2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基、
2-(甲基氨基)乙基、
2-((叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基)乙基、
2-(异丙基氨基)乙基、
2-(二甲基氨基)乙基、
(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基、
(2S)-2-(氨基)丙基、
(2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基、
(2R)-2-(氨基)丙基、
3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基、
3-(氨基)丙基、
(2S)-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-2-基甲基、
(2S)-氮杂环丁烷-2-基甲基、
(2R)-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基甲基
(2R)-吡咯烷-2-基甲基
(3R)-叔丁氧基羰基哌啶-3-基甲基、
(3R)-哌啶-3-基甲基、
(3S)-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基、
(3S)-吡咯烷-3-基、
1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基、
氮杂环丁烷-3-基。
7.一种下述式(VII-1)表示的化合物的制备方法，其特征在于，使下述式(III)表
示的化合物在碱存在下与2-(氨基氧)乙基氨基甲酸叔丁酯反应，形成下述式(IV-1)表示
的化合物，在氢气氛围下与钯碳催化剂进行处理，同时或连续地在含水溶剂中在催化剂
量的碱存在下通过三氧化硫-三甲基胺络合物进行硫酸化反应，与硫酸氢四丁基铵进行处
理，形成下述式(VI-1)表示的化合物后，用三氟乙酸除去叔丁氧基羰基(Boc)，接着，
在反应液中滴加乙酸乙酯，由此使粗生成物沉淀化，形成下述式(VII-1-CR)表示的粗
化合物后，交替加入式(VII-1-CR)表示的粗化合物和冰冷的磷酸缓冲液形成pH4-5.5
的溶液，根据需要用合成吸附剂脱盐后浓缩，调温后根据需要进行接种，加入异丙醇进
行结晶化，形成下述式(VII-1)表示的化合物，
上述各式中，R1及OBn如权利要求1所述。
8.一种下述式(IV-1)表示的化合物的制备方法，其特征在于，使下述式(III)表
示的化合物在碱存在下与2-(氨基氧)乙基氨基甲酸叔丁酯反应，形成下述式(IV-1)表示
的化合物，
上述各式中，R1及OBn如权利要求1所述。
9.一种下述式(VI-1)表示的化合物的制备方法，其特征在于，将下述式(IV-1)
表示的化合物在氢气氛围下与钯碳催化剂进行处理，同时或连续地在含水溶剂中在催化
剂量的碱存在下通过三氧化硫-三甲基胺络合物进行硫酸化反应，与硫酸氢四丁基铵进行
处理，形成下述式(VI-1)表示的化合物，
上述各式中，OBn如权利要求1所述。
10.一种下述式(VII-1-CR)表示的粗化合物的制备方法，其特征在于，将下述式
(VI-1)表示的化合物用三氟乙酸除去叔丁氧基羰基(Boc)，接着，在反应液中滴加乙
酸乙酯，由此使粗生成物沉淀化，形成下述式(VII-1-CR)表示的粗化合物，
11.一种下述式(VII-1...
【专利技术属性】
技术研发人员：阿部隆夫，古内刚，坂卷仪晃，三桥那佳子，斋藤由美子，
申请(专利权)人：明治制果药业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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