【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂领域,具体涉及一种复溶性能与稳定性优异的乌司他丁冻干粉制剂及其制备方法。
技术介绍
乌司他丁(Ulinastatin)是从人体尿液中分离纯化的一种糖蛋白,其也被称为人尿胰蛋白酶抑制剂(HumanUrinaryTrypsinInhibitor)。乌司他丁具有:减少促炎性细胞因子的生成和释放;调节凝血功能,抑制纤溶亢进,保护血小板;稳定溶酶体膜,抑制多种水解酶活性;免疫调节作用等药理活性。因此,乌司他丁在临床抗炎、脏器保护、脑损伤神经保护、改善微循环等方面具有重要作用。临床上乌司他丁常用于急性胰腺炎、急性循环障碍、急性器官功能衰竭的治疗;大中型手术期的器官保护;以及危重症中全身性炎症反应、多器官功能障碍综合症的预防等。目前,市售乌司他丁制剂多为粉针剂,粉针剂在使用前需要进行配置复溶。粉针剂的复溶性能与其孔隙率有关,粉针剂的孔隙率指其堆积体积中,粉末颗粒之间的孔隙体积所占的比例。常规情况下,孔隙率越大,粉针剂的复溶性能越优良。本专利技术人长期致力于乌司他丁制剂的研制工作,并取得了一定效果。例如,在中国专利申请CN101439180A中公开了一种稳定的乌司他丁粉针剂药物组合物,并公开了利用冻干技术制备该粉针剂的方法。然而,该冻干粉针剂的复溶性能并不令人满意。复溶性能良好的粉针剂应当是复溶速度快,复溶后澄明度良好且质量稳定。当乌司他丁用于急性器官功能衰竭时,用药时间至关重要,而冻干粉针剂的复溶速度是影响其用药时间的重要因素。除了辅料的配比之外,冻干前溶液的配制与具体冻干过程也对冻干粉制剂的复溶性能有重要影响。尤 ...
【技术保护点】
一种乌司他丁冻干粉制剂的制备方法,其中,所述乌司他丁冻干粉制剂的配方为,每1000支:乌司他丁2500万单位~10000万单位、甘露醇1~30g、氯化钠0~10g、磷酸氢二钠0~5g和磷酸二氢钠0~5g,其特征在于:所述制备方法包括以下步骤:⑴.按照配方用量称取甘露醇、氯化钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠于配液桶中,用温度为2~4℃注射用水搅拌至溶解;加入医用活性炭搅拌混匀后,使用0.45μm滤膜过滤脱碳,并保持温度为2~4℃,此溶液为辅料溶液;用2~4℃的注射用水溶解上述配方量的乌司他丁,并与上述2~4℃辅料溶液混合均匀,得到药液A,下述步骤⑵‑⑸中涉及的所有药液均保持在2~4℃;⑵.用盐酸或氢氧化钠溶液调节上述药液A的pH值至5.5~6.0,得到药液B;⑶.用2~4℃注射用水将上述药液B补足体积至1500mL,混匀,得到药液C;⑷.采用0.22μm滤膜对药液C进行两次过滤除菌,得到冻干前药液D;⑸.分装冻干前药液D,半加塞,于冻干机中冷冻干燥。
【技术特征摘要】
1.一种乌司他丁冻干粉制剂的制备方法,其中,所述乌司他丁冻干粉制剂的配方为,每1000支:乌司他丁2500万单位~10000万单位、甘露醇1~30g、氯化钠0~10g、磷酸氢二钠0~5g和磷酸二氢钠0~5g,
其特征在于:所述制备方法包括以下步骤:
⑴.按照配方用量称取甘露醇、氯化钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠于配液桶中,用温度为2~4℃注射用水搅拌至溶解;加入医用活性炭搅拌混匀后,使用0.45μm滤膜过滤脱碳,并保持温度为2~4℃,此溶液为辅料溶液;用2~4℃的注射用水溶解上述配方量的乌司他丁,并与上述2~4℃辅料溶液混合均匀,得到药液A,下述步骤⑵-⑸中涉及的所有药液均保持在2~4℃;
⑵.用盐酸或氢氧化钠溶液调节上述药液A的pH值至5.5~6.0,得到药液B;
⑶.用2~4℃注射用水将上述药液B补足体积至1500mL,混匀,得到药液C;
⑷.采用0.22μm滤膜对药液C进行两次过滤除菌,得到冻干前药液D;
⑸.分装冻干前药液D,半加塞,于冻干机中冷冻干燥。
2.如权利要求1所述的乌司他丁冻干粉制剂的制备方法,其特征在于:所述制备方法步骤⑴中的医用活性炭的平均粒径为2~5μm。
3.如权利要求2所述的乌司他丁冻干粉制剂的制备方法,其特征在于:所述制备方法步骤⑴中的医用活性炭的平均粒径为3~4μm。
4.如权利要求1-3任一项所述的乌司他丁冻干粉制剂的制备方法,其特征在于:步骤⑸中的冷冻干燥包括以下步骤:
①.第一阶段预冻:冻干前药液D温度为2~4℃,搁板温度为0~4℃进箱;以3~5℃/min的降温速率将冻干机降温至-25~-22℃,保温1.5~2小时;
②.第二阶段预冻:以0.3~0.6℃/min的降温速率将冻干机降温至-30~-27℃,保温1.5~2小时;
③.第三阶段预冻:以3~5℃/min的降温速率将冻干机降温至-38~-32℃,保温1.5~2小时;
④.一次干燥:将冷凝温度降至-45~-40℃,抽真空至10Pa以下,以0.6~0.8℃/min的速度将冻干机温度升至10~15℃,保温至冰晶消失,然后继续保温1.5~2小时;
⑤.二次干燥:以0.8~1℃/min的速度将冻干机温度升至28~32℃,计时保温3~4小时;检查真空度无变化...
【专利技术属性】
技术研发人员:王旭,郑少亮,许文勤,肖益热,
申请(专利权)人:广东天普生化医药股份有限公司,
类型:发明
国别省市:广东;44
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