氨基嘧啶类化合物及其盐和其制备方法与药物用途技术

本发明专利技术涉及通式为（Ⅰ）的氨基嘧啶类化合物及其盐，式中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｑ、Ｚ、Ｌ、ｍ、ｎ如正文所述；其制备方法，以及含有效剂量的通式（Ⅰ）化合物的药物组合物。通式为（Ⅰ）的化合物及其盐可以作为蛋白激酶抑制剂使用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通式为(I)的氨基嘧啶类化合物及其盐，和其制备方法，和该化合物单独或和其他药物联合使用在治疗细胞增生性疾病(如癌)中的应用。
技术介绍
在95％以上的慢性髓性白血病人中，由于染色体易位，产生BCR-ABL融合蛋白，导致高表达ABL酪氨酸激酶活性，因此，这类病人成为伊马替尼(Imatinib)靶向给药的适应症。人慢性髓性白血病K562细胞表达Bcr-Abl蛋白，因此本专利技术是研究针对BCR-ABL药物的常用细胞模型。现有技术中，人们采用例如重组干扰素α-2a治疗慢性髓性白血病，该药物具有广谱抗病毒、抗肿瘤及免疫调节功能。干扰素与细胞表面受体结合，诱导细胞产生多种抗病毒蛋白，抑制病毒在细胞内繁殖，提高免疫功能包括增强巨噬细胞的吞噬功能，增强淋巴细胞对靶细胞的细胞毒性和天然杀伤性细胞的功能。近来，Gleevec又名伊马替尼(imatinib)成为治疗慢性粒细胞白血病的前线药物，但是有些病人用药后产生了抗药性。新的研究说，第二代的Gleevec也许能帮助产生抗药性的病人。这个药物和BCR-ABL结合从而阻碍了其活性，BCR-ABL是一个促进白血病细胞生长的酶。在多数情况下，抗药性的产生是因为BCR-ABL发生了变异，使酶的形状改变了，药物不能与其结合。Neil P.Shah和同事分离出了一个被称为BMS-354825的伊马替尼变异，这个变异对与BCR-ABL酶结合的选择性要低。文章作者用白血病小鼠模式和培养的来自白血病患者的骨髓细胞做的实验显示，BMS-354825比伊马替尼更有效，而且能对付大多数的伊马替尼抗药性，而没有明显的毒性。(约15-20％的伊马替尼抗药性是由另一种变异造成的，新药对这些病例无效。)BMS-354825现已进入一期临床阶段。(Overriding Imatinib ResistanceWith a Novel ABL Kinase Inhibitor，Neil P.Shah，et al.)。在没有发现伊马替尼前，对费城染色体(Ph)阳性髓样白血病(CML)有活性的药物有IFN-α，阿糖胞苷和高三尖杉酯碱(HHT)，可单独或联合使用。但是这些已经使用的药物还存在不尽人意的效果。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种氨基嘧啶类化合物及其盐；本专利技术的另一目的在于提供一种制备氨基嘧啶类化合物及其盐的方法；本专利技术的又一目的在于提供一种该化合物及其盐单独或和其他药物联合使用在治疗细胞增生性疾病(如癌)中的应用。本专利技术的目的是由以下技术方案来达到的，本专利技术涉及一种通式为(I)的氨基嘧啶类化合物及其盐 式中，R1选自被取代或没被取代的芳基、杂环芳基或杂环，取代基选自卤素原子、C1-4直链或支链烷基、氨基、烷氧基；R2和R3独立地选自氢、卤素原子、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基；或被取代或没被取代的烷基、烯基、炔基、芳基、杂环芳基、芳烷基和杂环芳烷基，取代基选自卤素原子、C1-4直链或支链烷基、氨基、烷氧基、硝基；或R2、R3与其相连的碳原子形成的4-7元被取代或没被取代的碳环或杂环，取代基选自卤素原子、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基；R4选自氢、卤素原子、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基或被取代或没被取代的烷基、烯基、炔基，取代基选自卤素原子、氨基、羟基；R5选自氢、卤素原子、硝基、氰基、羟基、烷氧基、亚甲二氧基、卤代烷氧基、氨基或被取代或没被取代的烷基、烯基、炔基、芳基、杂环芳基，取代基选自卤素原子、氨基、羟基；R6选自氢或被取代或没被取代的烷基、芳基、芳烷基、杂环芳基、杂环芳烷基、杂环、杂环烷基，取代基选自卤素原子、氨基、C1-4烷基；m＝0、1、2或3；n＝0、1、2或3；Q选自芳基、杂环芳基或杂环；Z选自芳基、杂环芳基或杂环；L选自(8)-NR7CO-(9)-CONR8-(10)NR9SO2-(11)-SO2NR10-(12)-NR11COO-(13)-NR12CONR13-(14)-OCONR14-其中R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14选自氢、被取代或没被取代的烷基，取代基选自卤素原子、氨基。本专利技术的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述通式为(I)的化合物及其盐，其特点是R1选自被取代或没被取代的杂环芳基，优选被取代或没被取代的六元杂环芳基，更优选被取代或没被取代的吡啶环，取代基选自卤素原子、C1-4直链或支链烷基。本专利技术的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述通式为(I)的化合物及其盐，其特点是R2和R3选自氢、卤素原子、氨基、烷基氨基、氰基、硝基、被取代或没被取代的烷基，取代基选自卤素原子；优选氢或卤素原子，其中卤素原子指氟、氯、溴、碘原子。本专利技术的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述通式为(I)的化合物及其盐，其特点是R4选自被取代或没被取代的烷基、烯基、炔基，优选被取代或没被取代的烷基，更优选碳原子为1-4的被取代或没被取代的烷基，取代基选自卤素原子、氨基。本专利技术的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述通式为(I)的化合物及其盐，其特点是R5选自氢、卤素原子、硝基或被取代或没被取代的烷基、烯基、炔基，优选氢、卤素原子或被取代或没被取代的烷基，取代基选自卤素原子、羟基。本专利技术的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述通式为(I)的化合物及其盐，其特点是R6选自杂环芳基、杂环芳烷基、杂环和杂环烷基，以上基团可以被取代或没被取代，优选被取代或没被取代的杂环烷基，取代基优选C1-4烷基。本专利技术的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述通式为(I)的化合物及其盐，其特点是m和n独立地选自0、1、2、3，优选m＝0、1，n＝0、1。本专利技术的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述通式为(I)的化合物及其盐，其特点是Q选自芳基、杂环芳基或杂环，优选芳基或杂环芳基；Z选自芳基、杂环芳基或杂环，优选芳基或杂环芳基。本专利技术的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述通式为(I)的化合物及其盐，其特点是L选自(1)-NR7CO-(2)-CONR8-(3)-NR9SO2-(4)-SO2NR10-(5)-NR11COO-，优选(1)和(2)；R7、R8、R9、R10、R11选自烷基或氢，优选氢。本专利技术的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述通式为(I)的化合物及其盐，其特点是可以指以(R)、(S)或(RR)、(SS)等单一对映体形式或以富含对映体形式存在的化合物及其盐。本专利技术的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述通式为(I)的化合物及其盐，其特点是所述的化合物可以和一定物质量的酸(如等物质量)成盐，所用的酸选自有机酸(如乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、天门冬氨酸、对甲苯磺酸、马来酸、乳酸)或无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸)，优选盐酸和甲磺酸。本专利技术的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述通式为(I)的化合物及其盐，其特点是所述的化合物可以和一定物质量的碱(如等物质量)成盐，所成的盐包括和碱金属(如锂、钠、钾等)、碱土金属(如镁、钙等)或季铵(如NR4，其中R指碳原子为1-4烷基)所成的盐。本专利技术的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述通式为(I)的化合物及其盐，其特点是所述的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式为（Ⅰ）的氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐：＊＊＊（Ⅰ）式中，　Ｒ↓［１］选自被取代或没被取代的芳基、杂环芳基或杂环，取代基选自卤素原子、Ｃ１－４直链或支链烷基、氨基、烷氧基；Ｒ↓［２］和Ｒ↓ ［３］独立地选自氢、卤素原子、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基；或被取代或没被取代的烷基、烯基、炔基、芳基、杂环芳基、芳烷基、杂环芳烷基，取代基选自卤素原子、Ｃ１－４直链或支链烷基、氨基、烷氧基、硝基；或Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］与其相连的碳原子形成的４－７元被取代或没被取代的碳环或杂环，取代基选自卤素原子、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基；Ｒ↓［４］选自氢、卤素原子、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基或被取代 或没被取代的烷基、烯基、炔基，取代基选自卤素原子、氨基、羟基；Ｒ↓［５］选自氢、卤素原子、硝基、氰基、羟基、烷氧基、亚甲二氧基、卤代烷氧基、氨基或被取代或没被取代的烷基、烯基、炔基、芳基、杂环芳基，取代基选自卤素原子、氨基、羟基；　 　Ｒ↓［６］选自氢或被取代或没被取代的烷基、芳基、芳烷基、杂环芳基、杂环芳烷基、杂环、杂环烷基，取代基选自卤素原子、氨基、Ｃ１－４烷基；ｍ＝０、１、２或３；ｎ＝０、１、２或３；Ｑ选自芳基、杂环芳基或杂环； Ｚ选自芳基、杂环芳基或杂环；Ｌ选自（１）－ＮＲ↓［７］ＣＯ－（２）－ＣＯＮＲ↓［８］－（３）ＮＲ↓［９］ＳＯ↓［２］－（４）－ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［１０］－（５）－ＮＲ↓［１１］ＣＯＯ－ （６）－ＮＲ↓［１２］ＣＯＮＲ↓［１３］－（７）－ＯＣＯＮＲ↓［１４］－其中Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］、Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１１］、Ｒ↓［１２］、Ｒ↓［１３］和Ｒ↓［１４］选自氢、被取代或没被取代的烷基，取代基选自卤 素原子、氨基。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：孙飘扬，吕爱锋，杨保海，胡春勇，
申请(专利权)人：孙飘扬，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]