结合CD37蛋白的抗体药物偶联物(ADC)制造技术

本文描述了结合CD37蛋白及其变体的抗体药物偶联物(ADC)。在正常成人组织中，CD37表现出不同且有限的表达形式，并在表I所列的癌症中异常表达。因此，在一些实施方式中，本发明专利技术的ADC提供用于治疗癌症的治疗组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2013年8月1日提交的美国临时专利申请号61/861,321的优先权。它们的公开内容通过引用全文纳入本文。以ASCII文本文件提交序列表下述以ASCII文本文件提交的内容通过引入全文纳入本文：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名：511582008940SeqList.txt，记录日期：30.07.14，大小：32,329字节)。专利
本文一些方面所述专利技术涉及结合于称为CD37的蛋白的抗体、其抗原结合片段及其抗体药物偶联物(ADC)。本专利技术一些方面进一步涉及预后、预防和治疗方法以及用于治疗表达CD37的癌症的组合物。专利技术背景据估计，2013年有1,660,290名男性和女性(854,790名男性和805,500名女性)将会诊断患有全癌症，有580,350名男性和女性将会死于全癌症。从2006年到2010年，全癌症的诊断年龄中值为66岁。经过年龄加权调整的发病率为每年每100,000名男性和女性中有463.0名。这些比例基于来自18SEER地理区域的2006-2010中诊断的病例。从2006年到2010年，全癌症的死亡年龄中值为72岁。经过年龄加权调整的死亡率为每年每100,000名男性和女性中有176.4名。这些比例基于美国2006-2010年死亡的患者。来自18SEER地理区域的2003-2009年期间的总体5年相对存活为65.8％。非霍奇金淋巴瘤(NHL)可在任何年龄发作，并且常表现为淋巴结大于正常、发热和体重减少。有多种不同类型的非霍奇金淋巴瘤。这些类型可分为侵袭性(快速生长)和无痛性(慢速生长)，其可由B细胞或T细胞形成。B细胞型非霍奇金淋巴瘤包括伯基特淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、弥散性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤。T细胞型非霍奇金淋巴瘤包括蕈样真菌病、间变性大细胞淋巴瘤和前体T淋巴母细胞淋巴瘤。骨髓或干细胞移植后发作的淋巴瘤通常是B细胞型非霍奇金淋巴瘤。预后和治疗取决于疾病的阶段和类型。据估计，2013年全球有69,740名男性和女性(37,600名男性和32,140名女性)将会诊断患非霍奇金淋巴瘤，有19,020名男性和女性将会死于非霍奇金淋巴瘤。从2006年到2010年，非霍奇金淋巴瘤的诊断年龄中值为66岁。经过年龄加权调整的发病率为每年每100,000名男性和女性中有19.7名。这些比例基于来自18SEER地理区域的2006-2010中诊断的病例。从2006年到2010年，非霍奇金淋巴瘤的死亡年龄中值为76岁。经过年龄加权调整的死亡率为每年每100,000名男性和女性中有6.4名。这些比例基于美国2006-2010年死亡的患者。来自18SEER地理区域的2003-2009年期间的总体5年相对存活为69.0％。白血病是源于血液形成组织例如骨髓的癌症，其产生大量血细胞并进入血流。主要的白血病包括：急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓产生性白血病(CML)和多毛细胞白血病(CLL)。对于白血病群体，据估计2013年有48,610名男性和女性(27,880名男性和20,730名女性)将会诊断患白血病，有23,720名男性和女性将会死于白血病。从2006年到2010年，白血病的诊断年龄中值为66岁。经过年龄加权调整的发病率为每年每100,000名男性和女性中有12.8名。这些比例基于来自18SEER地理区域的2006-2010中诊断的病例。从2006年到2010年，白血病的死亡年龄中值为75岁。经过年龄加权调整的死亡率为每年每100,000名男性和女性中有7.1名。这些比例基于美国2006-2010年死亡的患者。来自18SEER地理区域的2003-2009年期间的总体5年相对存活为56.0％。CLL是成人中第二常见类型的白血病，通常缓慢恶化。其通常在中年或之后发作，罕见发作于儿童。患有早期CLL的患者不进行化疗，直到其变为表现征候或表现出疾病快速发展的迹象。尽早开始化疗并没有对CLL表现出益处，甚至可能提高死亡率。开始化疗后，核苷类似物氟达拉滨是CLL的最常用一线治疗法。在某些临床实验中，组合方案显示出改善的响应率，包括下述：氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗(FCR)；喷妥司汀、环磷酰胺和利妥昔单抗(PCR)；氟达拉滨、环磷酰胺和米托蒽醌(FCM)；环磷酰胺、长春新碱和泼尼松(CVP)；环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松(CHOP)。据估计，2013年有15,680名男性和女性(9,720名男性和5,960名女性)将会诊断患慢性淋巴性白血病，有4,580名男性和女性将会死于慢性淋巴性白血病。从2006年到2010年，慢性淋巴性白血病的诊断年龄中值为71岁。经过年龄加权调整的发病率为每年每100,000名男性和女性中有4.3名。这些比例基于来自18SEER地理区域的2006-2010中诊断的病例。从2006年到2010年，慢性淋巴性白血病的死亡年龄中值为79岁。经过年龄加权调整的死亡率为每年每100,000名男性和女性中有1.4名。这些比例基于美国2006-2010年死亡的患者。来自18SEER地理区域的2003-2009年期间的总体5年相对存活为79.2％。急性髓细胞性白血病(AML)是成人中最常见的急性白血病类型。当前AML的治疗需要有足够的侵略性以实现完全缓解(CR)，这是由于部分缓解无法提供显著的存活益处。成人AML的缓解率与年龄反相关，对于小于60岁的人来说预期的缓解率大于65％。数据表明一旦达到缓解，缓解的持续时间在年长患者中更短。表达祖细胞抗原CD34和/或P-糖蛋白(MDR1基因产物)的患者的结果较差。细胞遗传学分析提供了一些强有力的预后信息，可用于预测缓解诱导和缓解后治疗的结果。表明较好预后的细胞遗传学异常包括t(8；21),inv(16)或t(16；16)和t(15；17)。正常的细胞遗传学预示着平均风险的AML。具有如下特征的AML患者的化疗预后特别差：染色体5或7的长臂或单体的缺失；染色体3的移位或插入、t(6；9)、t(9；22)；或染色体11q23异常。据估计，2013年有14,590名男性和女性(7,820名男性和6,770名女性)将会诊断患急性髓细胞性白血病，有10,370名男性和女性将会死于急性髓细胞性白血病。从2006年到2010年，急性髓细胞性白血病的诊断年龄中值为67岁。经过年龄加权调整的发病率为每年每100,000名男性本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含偶联至单甲基澳瑞他汀E(MMAE)的抗体或其抗原结合片段的抗体药物偶联物，其中所述抗体或片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含互补决定区(CDR)，其具有SEQ ID NO:7所示的重链可变区序列中的CDR的氨基酸序列，所述轻链可变区包含互补决定区(CDR)，其具有SEQ ID NO:8所示的轻链可变区序列中的CDR的氨基酸序列。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.08.01 US 61/861,3211.包含偶联至单甲基澳瑞他汀E(MMAE)的抗体或其抗原结合片段的抗体药物偶联物，
其中所述抗体或片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含互补决定区
(CDR)，其具有SEQIDNO:7所示的重链可变区序列中的CDR的氨基酸序列，所述轻链可变区
包含互补决定区(CDR)，其具有SEQIDNO:8所示的轻链可变区序列中的CDR的氨基酸序列。
2.如权利要求1所述的抗体药物偶联物，所述抗体包含由SEQIDNO:7中第1个残基Q至
第115个残基S范围的氨基酸序列组成的重链和由SEQIDNO:8中第1个残基D至第106个残
基R范围的氨基酸序列组成的轻链。
3.如权利要求1或2所述的抗体药物偶联物，所述抗体包含由SEQIDNO:7中第1个残基
Q至第441个残基K范围的氨基酸序列组成的重链和由SEQIDNO:8中第1个残基D至第212个
残基C范围的氨基酸序列组成的轻链。
4.一种抗体偶联物，其包含与单甲基澳瑞他汀E(MMAE)偶联的抗体或抗原结合片段，所
述抗体或片段包含含有以美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-120464保藏的中华
仓鼠卵巢(CHO)细胞所生成抗体的重链可变区的氨基酸序列的重链可变区以及含有以ATCC
登录号PTA-120464保藏的中华仓鼠卵巢(CHO)细胞所生成抗体的轻链可变区的氨基酸序列
的轻链可变区。
5.如权利要求4所述的抗体药物偶联物，所述抗体包含重链和轻链，所述重链由以ATCC
登录号PTA-120464保藏的中华仓鼠卵巢(CHO)细胞所生成抗体的重链的氨基酸序列组成，
所述轻链由以ATCC登录号PTA-120464保藏的中华仓鼠卵巢(CHO)所生成抗体的轻链的氨基
酸序列组成。
6.如权利要求1-5中任一项所述的抗体药物偶联物，其中所述抗体或片段是Fab、F
(ab′)2、Fv或scFv片段。
7.如权利要求1-6中任一项所述的抗体药物偶联物，其中所述抗体是全人抗体。
8.如权利要求1-7中任一项所述的抗体药物偶联物，其中所述抗体或片段重组产生。
9.一种以人单位剂型包含如权利要求1-8中任一项所述抗体药物偶联物的药物组合
物。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述组合物用于癌治疗。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述癌症是非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋
巴细胞性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)或多发性骨髓瘤(MM)。
12.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述组合物与放射或化疗剂联合给予。
13.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述组合物包含人单位剂型的权利要求1所
述的抗体药物偶联物和化疗剂。
14.一种治疗对象中癌症的方法，所述方法包括向所述对象给予如权利要求1-8中任一
项所述的抗体药物偶联物。
15.一种治疗对象中癌症的方法，所述方法包括向所述对象给予有效量的权利要求1-8
中任一项所述的抗体药物偶联物和放射的组合。
16.一种治疗对象中癌症的方法，所述方法包括向所述对象给予有效量的权利要求1-8
中任一项所述的抗体...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·S·佩雷拉，F·H·马立克，J·斯奈德，L·R·威尔，S·J·许，杨鹏，C·I·格瓦拉，
申请(专利权)人：艾更斯司股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US