新的噁唑烷酮类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种新型噁唑烷酮类化合物及其制备方法，以及含有该化合物的用于抗生素的药物组合物，本发明专利技术提供的新的噁唑烷酮化合物显示对革兰氏阳性菌如葡萄球菌、肠道菌等具有抗菌活性，为临床治疗相关疾病提供了新的药物选择。本发明专利技术采用特地唑胺磷酸酯与N‑甲基‑D‑葡萄胺反应制备得到特地唑胺磷酸的甲葡胺盐，工艺方法简单，制备得到的化合物具有稳定性好，适于制备片剂和注射剂的优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及新的噁唑烷酮类化合物及其制备方法以及它们作为药物的用途。
技术介绍
噁唑烷酮作为一类化学成分发现在治疗和预防比如细菌感染和动脉粥样硬化的医学疾病的药物中有广泛的应用。噁唑烷酮衍生物的各种结构已公知。例如US4461773，US4476136，US4250318等中公开了3-苯基-2-噁唑烷酮的单取代或二取代衍生物。Pharmacia&Upjohn开发了式1和2所示的噁唑烷酮衍生物（WO93/23384、WO95/14684和WO95/07271）。其中名为“Zyvox”的式1所示的噁唑烷酮衍生物已成功地获得了美国食品与药品管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）的许可，进入市场。然而，人们发现这些常规的合成噁唑烷酮衍生物具有只对窄谱细菌显示抗菌活性、对人体有毒和体内治疗活性差的缺点。由于Zyvox在水中的溶解度仅为约3毫克/毫升，不适合用于注射，因此注射时受到限制。；。WO93/09103公开了苯环的4位由杂环如噻唑、吲哚和喹啉以及吡啶取代的苯基噁唑烷酮。然而，由于杂环具有简单的取代基如烷基或氨基，已知这些噁唑烷酮衍生物不能提供足够的药效。WO01/94342描述了苯环的4位由吡啶或苯基衍生物取代的苯基噁唑烷酮的合成衍生物。这些合成的化合物对广谱菌具有有效的抑制活性，并且是比Zyvox更优异的抗生素。然而，由于溶解性小于30微克/毫升，这些化合物不能制成注射剂。WO2005058886公开了噁唑烷酮衍生物及其前体药物，其中这些前体药物通过氨基酸或磷酸酯与具有羟基的噁唑烷酮衍生物反应制得。通过使用噁唑烷酮衍生物前体药物的氨基酸氨基合成有机酸或无机酸以及通过使用选自钠和钙中一种的磷酸盐的羟基可以轻易合成噁唑烷酮衍生物前体药物的盐。并公开这类噁唑烷酮衍生物具有优异的抗菌活性和大大提高的溶解性。其中，特地唑胺磷酸酯（tedizolidphosphate）已经获得FDA批准用于治疗金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株，甲氧西林敏感菌株）和各种链球菌属和粪肠球菌等革兰氏阳性细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）。特地唑胺磷酸酯结构式如下式II所示，，化学名：单-[(R)-[3-(4-(2-(2-甲基四氮唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]磷酸酯。中国专利CN102516238A和CN102702184A公开了特地唑胺及特地唑胺磷酸酯化合物及其制备方法。CN1894242B还公开特地唑胺磷酸酯二钠盐。已鉴定的盐大多数难以制备成晶型，或者不稳定，例如，游离酸的二钠盐通常具有高度吸湿性，不适合制备片剂；关于单钠盐，没有检测到稳定的水合物形式，本领域需要在用于药物制剂时可以精确地倾倒和称量，稳定性和非吸湿性好的特地唑胺磷酸酯的盐。另外，急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）是由某些易感细菌引起的，如金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林敏感菌和耐甲氧西林菌）和化脓性链球菌，这类感染对患者可产生严重影响，且现已成为医院处理的最常见疾病，近年来相关急诊和住院患者也显著增加。据统计，在美国部分地区，住院患者中SSTIs的患病率甚至达到10%。而在急诊，SSTIs是除胸痛、哮喘外的第三大常见病因，感染部位以下肢多见。据SFDA南方医药经济研究所分析，中国皮肤病总患病率为1.23%，即约有0.16亿人患有不同程度的皮肤病。虽然目前有多种疗效好的药物为临床提供了多种选择，但也存在诸多问题，例如公认的治疗皮肤和皮肤结构感染首选药物万古霉素，具有耳毒性和肾毒性的风险，耐药性风险增加；而长期使用利奈唑胺副作用明显，如血小板缺少、菌群紊乱和死亡率升高，耐药菌株较多等。由于不断涌现的革兰氏阳性菌感染相关疾病以及长期使用单一产生多种副作用，和抗生素耐药性现象的产生，急需开发相应的安全有效的替代药物，以满足临床需求。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种具有强的抗革兰氏阳性菌活性的新噁唑烷酮类化合物。本专利技术的第二方面提供了一种新噁唑烷酮类化合物的制备方法。本专利技术第三方面提供了一种药物组合物，其包含有效量的新噁唑烷酮类化合物及药学上可接受的载体。本专利技术第四方面提供了一种本专利技术所述化合物在制备治疗革兰氏阳性菌感染药物中的应用。首先，本专利技术提供了一种化合物，其为下式II所示化合物的甲葡胺盐：；进一步的，本专利技术提供了如下式I所示的化合物：，其中，n为1，1.5或2；更优选，n为1或2。第二方面，本专利技术提供了式I所示化合物的制备方法，包括，将下式化合物II与化合物III反应，获得：。进一步的，上述方法中，化合物II与化合物III反应的溶剂为水，甲醇，乙醇，丙酮或其任意混合溶液。在另一方面，上述方法中，化合物II与化合物III反应摩尔比为1:1~3。在另一方面，本专利技术提供了式I所示化合物的制备方法，包括以下步骤：将化合物II加入水中，然后滴加化合物III，滴加完毕后，于室温搅拌1-2h后，过滤反应液，收集母液，将母液冷冻干燥得到白色固体，即为化合物I；其中化合物II与化合物III的摩尔比为1:1~3。第三方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含有效量的化合物I作为有效成分和至少一种药学可接受载体。药物可接受载体可以包括生理盐水、无菌水、林格氏溶液、生理盐水缓冲溶液、葡萄糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇等。根据需要，药物组合物可以含有常规赋形剂，如抗氧剂、缓冲、清污剂等。组合物也与稀释剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、润滑剂、水溶液、悬浮液等混合，形成注射剂、粉剂、胶囊、颗粒、片剂等。优选情况下，根据疾病或组分，制剂通过使用Remington’sPharmaceuticalScience（最新版）（MackPublishingCompany，EastonPA等）所述的方法制备。防腐剂、稳定剂、着色剂、甜味剂、香味剂、矫味剂以及类似添加剂可以加入到所述药用组合物中。例如，苯甲酸钠、抗坏血酸和对羟基苯甲酸的酯可以作为防腐剂添加。此外，可以使用抗氧化剂和悬浮剂。在各种实施方式中，醇、酯、硫酸化脂肪醇及类似添加剂可作为表面活性剂；蔗糖、葡萄糖、乳糖、淀粉、微晶纤维素、结晶纤维素、甘露醇、轻无水硅酸盐、铝酸镁、铝硅酸镁、合成硅酸铝、碳酸钙、碳酸氢钠、磷酸氢钙、羧甲基纤维素钙以及类似添加剂可以用作赋形剂；硬脂酸镁、滑石、硬化油以及类似添加剂可以用作光滑剂；椰子油、橄榄油、芝麻油、花生油、大豆油可以用作悬浮剂或润滑剂；作为碳水化合物比如纤维素或糖的衍生物的邻苯二甲酸醋酸纤维素，或者作为聚乙烯的衍生物的甲基乙酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物，可以作为悬浮剂；增塑剂比如邻苯二甲酸酯及类似物可以用作悬浮剂。术语“药用组合物”是指本文公开的化合物与其他化学组分比如稀释剂或附加载体的混合物。所述药用组合物有助于将所述化合物给药于有机体。合适的给药途径包括但不限于口服、直肠给药、经粘膜给药、局部给药或肠道给药；肠道外给药，包括肌肉注射、皮下注射、静脉注射、髓内注射，以及鞘内注射、直接心室内注射、腹腔注射、鼻内，或眼内注射。所述化合物还可以以持续释放或控制释放的剂型给药，所述剂型包括积存注射、渗透泵、片剂、经皮给药(包括电转运)贴片以及类似剂型，用于持续的和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为下式II所示化合物的甲葡胺盐：。

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为下式II所示化合物的甲葡胺盐：。2.根据权利要求1所述化合物，其为下式I所示化合物：，其中，n为1，1.5或2。3.根据权利要求2所述化合物，其特征在于，n为1或2。4.一种权利要求1~3任一所述的化合物的制备方法，包括，将下式化合物II与化合物III反应，获得：。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，化合物II与化合物III反应的溶剂为水，甲醇，乙醇，丙酮或其任意混合溶液。6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，化合物II与化合物III反应摩尔比为1:1~3。7.根据权利要求4所述的制备方法，包括以下步骤：将化合物II加入水中，然后滴加化合物III...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁建栋，陈耀，杭文明，
申请(专利权)人：博瑞生物医药苏州股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32