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某些喹诺酮化合物的苹果酸盐和多晶型物制造技术

技术编号:1508720 阅读:212 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术涉及(3S,5S)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶基]-1-环丙基-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的苹果酸盐以及它的多晶型物。本发明专利技术还涉及包含所述盐和多晶型物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及(3S,5S)-7--1-环丙基-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的苹果酸盐和苹果酸盐的各种多晶型物以及它们的药物组合物。
技术介绍
抗微生物的喹诺酮化合物(3S,5S)-7--1-环丙基-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸和(3S,5R)-7--1-环丙基-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸公开于美国专利6,329,391,该文献全文引入本文以供参考。各种喹诺酮化合物的合成已经在文献中有报道,例如美国专利6,329,391;美国专利6,803,469;B.Ledoussal等人的“Non 6-Fluoro Substituted QuinoloneAntibacterialsStructure and Activity”,J.Med Chem.,第35卷,第198页至200页(1992);V.Cecchetti等人的“Studies on 6-AminoquinolinesSynthesis and Antibacterial Evaluation of 6-Amino-8-methylquinolones”,J.Med Chem.,第39卷,第436页至445页(1996);V.Cecchetti等人的“Potent 6-Desfluoro-8-methylquinolones as New Lead Compounds in AntibacterialChemotherapy”,J.Med Chem.,第39卷,第4952页至4957页(1996)。上述化合物可用来处理细菌感染。然而,何种盐类有利于制备适于可药用的组合物产品是未知的。因此,本领域需要开发这些抗微生物化合物的有用的盐类和多晶型物。专利技术概述一方面,本专利技术涉及 (3S,5S)-7--1-环丙基-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(以下为化合物I,另外参见专利技术详述的D部分中的中间体(23))的苹果酸盐。一方面,本专利技术涉及化合物I的多晶型苹果酸盐,其中存在按重量计介于约0%至约5%之间的水。另一方面,本专利技术涉及化合物I的多晶型盐,其中存在按重量计介于约1%至约5%之间的水。另一方面,本专利技术涉及化合物I的多晶型盐,其中存在按重量计介于约0%至约2%之间的水。另一方面,本专利技术涉及化合物I的多晶型盐,其具有特征基本与附图说明图1的图案一致的X射线衍射图。另一方面,本专利技术涉及化合物I的多晶型盐,其具有特征基本与图2的图案一致的X射线衍射图。另一方面,本专利技术涉及化合物I的多晶型盐,其具有特征基本与图3的图案一致的X射线衍射图。另一方面,本专利技术涉及化合物I的多晶型盐,其具有特征基本与图4的图案一致的固态13C核磁共振波谱。另一方面,本专利技术涉及化合物I的多晶型盐,其具有特征基本与图5的图案一致的固态13C核磁共振波谱。另一方面,本专利技术涉及化合物I的多晶型盐,其具有特征基本与图6的图案一致的固态13C核磁共振波谱。另一方面,本专利技术涉及化合物I的多晶型盐,其具有特征基本与图7的图案一致的固态13C核磁共振波谱。另一方面,本专利技术涉及化合物I的多晶型盐,其具有特征基本与图8的图案一致的固态13C核磁共振波谱。另一方面,本专利技术涉及化合物I的多晶型盐,其具有特征基本与图9的图案一致的红外光谱。另一方面,本专利技术涉及化合物I的多晶型盐,其具有特征基本与图10的图案一致的红外光谱。另一方面,本专利技术涉及化合物I的多晶型盐,其具有特征基本与图11的图案一致的红外光谱。另一方面,本专利技术涉及化合物I的多晶型盐,其具有特征基本与图12的图案一致的红外光谱。另一方面,本专利技术涉及化合物I的多晶型盐,其具有特征基本与图13的图案一致的红外光谱。另一方面,本专利技术涉及化合物I的多晶型盐,其具有的特征X射线衍射峰在2θ为约10.7、约11.98和约12.5度。另一方面,本专利技术涉及化合物I的多晶型盐,其具有的特征X射线衍射峰在2θ为约9.3、约12.1和约22.6度。另一方面,本专利技术涉及化合物I的多晶型盐,其具有的特征X射线衍射峰在2θ为约9.5、约11.7和约12.3度。另一方面,本专利技术涉及多晶型盐,其选自D,L-苹果酸盐半水合物、D-苹果酸盐水合物、L-苹果酸盐水合物、D-苹果酸盐无水物以及L-苹果酸盐无水物。另一方面,本专利技术涉及药物组合物,其包含安全有效量的依照上述多晶型物的任何一种多晶型物和可药用载体。另一方面,本专利技术涉及治疗或预防需要这样的治疗的人或其它动物中感染性疾病的方法,包括确定需要治疗或预防某一感染性疾病的人或其它动物;并且给予该人或其它动物安全有效量的(3S,5S)-7--1-环丙基-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的苹果酸盐。附图概述图1表示化合物I的D,L-苹果酸盐半水合物多晶型盐的典型的X射线衍射图。图2表示化合物I的D-苹果酸盐水合物多晶型盐的典型的X射线衍射图。图3表示化合物I的L-苹果酸盐水合物多晶型盐的典型的X射线衍射图。图4表示化合物I的D,L-苹果酸盐半水合物多晶型盐的典型的固态13C核磁共振波谱。图5表示化合物I的D-苹果酸盐水合物多晶型盐的典型的固态13C核磁共振波谱。图6表示化合物I的L-苹果酸盐水合物多晶型盐的典型的固态13C核磁共振波谱。图7表示化合物I的D-苹果酸盐无水物多晶型盐的典型的固态13C核磁共振波谱。图8表示化合物I的L-苹果酸盐无水物多晶型盐的典型的固态13C核磁共振波谱。图9表示化合物I的D,L-苹果酸盐半水合物多晶型盐的典型的红外光谱。图10表示化合物I的D-苹果酸盐水合物多晶型盐的典型的红外光谱。图11表示化合物I的L-苹果酸盐水合物多晶型盐的典型的红外光谱。图12表示化合物I的D-苹果酸盐无水物多晶型盐的典型的红外光谱。图13表示化合物I的L-苹果酸盐无水物多晶型盐的典型的红外光谱。专利技术详述本文描述了各种苹果酸盐和苹果酸盐的不同多晶型物。具有所需特征(例如溶解度、稳定性、易于制剂)的可药用的盐的选择需要评价多种盐和所得的多晶型物(参见Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection and Use.PH Stahl,C.G.Wermuth编(Wiley-VCH,Zurich,2002))。固体不是以无定形的形式就是以结晶的形式存在。在结晶形式的情况下,分子定位于三维晶格格位内。当化合物从溶液或浆液中结晶出来时,它可以不同的空间点阵排列结晶(这种性质被称作“多晶型现象”),形成具有不同的结晶形式的晶体,这各种结晶形式被称作“多晶型物”。给定物质的不同多晶型物可在一个或多个物理属性方面(如溶解度和溶解速率、真比重、晶形、堆积方式、流动性和/或固态稳定性)彼此不同。结晶可以通过操作溶液,使得感兴趣化合物的溶解度极限被超过,从而完成生产规模的结晶。这可以通过多种方法来完成,例如,在相对高的温度下溶解化合物,然后冷却溶液至饱和极限以下。或者通过沸腾、常压蒸发、真空干燥或通过其它的一些方法来减小液体体积。可通过加入抗溶剂或化合物在其中具有低的溶解度的溶剂或这样的溶剂的混合物,来降低感兴趣化合物的溶解度。另一种可选方法是调节pH值以降低溶解度。有关结晶方面的详细描述请参见Crys本文档来自技高网...

【技术保护点】
(3S,5S)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶基]-1-环丙基-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的苹果酸盐。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:NL雷德曼富里JE戈德威斯基ML迪克斯
申请(专利权)人:宝洁公司
类型:发明
国别省市:US[美国]

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