本发明专利技术涉及海洋生物代谢产物Ｔａｇａｌｓｉｎ Ｃ及其同系物Ｔａｇａｌｓｉｎｓ Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ在制备抗肿瘤药物中的应用。该系列化合物具有膜通透性和广谱的杀肿瘤活性，可以杀伤人早幼粒急性白血病细胞ＨＬ－６０、人骨髓瘤细胞ＩＭ９、人急性Ｔ细胞白血病细胞Ｊｕｒｋａｔ、人巨噬细胞淋巴瘤细胞Ｕ９３７、人肺癌细胞Ａ５４９、人乳腺癌细胞ＭＣＦ－７和ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、人肝癌细胞ＨｅｐＧ２、人前列腺癌细胞ＰＣ－３和人宫颈癌上皮细胞Ｈｅｌａ，而对正常细胞人肾胚细胞２９３和人肝二倍体细胞Ｌ０２没有明显的杀伤能力，可应用于制备治疗肿瘤的药物、制备治疗临床Ｂｃｌ－２高表达、耐常规化疗的药物和制备治疗复发癌症的药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物领域，特别涉及一种海洋生物代谢产物Tagalsin C及其同系物Tagalsins A，B，D，E，F，G在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
目前临床癌症的主要治疗方法是化学药物治疗，即大剂量DNA损伤剂的应用。这种方法副作用很大，因为化疗剂在杀伤癌症细胞的同时也大量破坏正常细胞。不仅如此，肿瘤细胞在治疗过程中会产生抗药性，导致癌症的复发。因此，寻找能选择性杀伤癌症细胞，特别是寻找那些能选择性杀伤耐常规化疗药物的肿瘤细胞的药物已经成为药物研发的热点。癌症抗药性的原因较多。最新的研究表明，癌症的抗药性与癌症细胞的凋亡异常有关，其中Bcl-2家族蛋白在细胞凋亡的精细调控中起着非常重要的作用。该家族蛋白包含两类功能相反的蛋白一类是抗凋亡蛋白，包括Bcl-2和Bcl-xL等十余个成员；另一类是促凋亡蛋白，包括Bax、Bak、Bid和Bad等十余个成员。抗凋亡蛋白如Bcl-2和Bcl-xL通过其BH3结构域能与一定数目的促凋亡蛋白如Bak、Bid、Bad、Bax形成异二聚体，它们的相互作用调节着细胞的凋亡或生存。临床研究发现，细胞内Bcl-2/Bcl-xL蛋白表达异常与多种癌症的发生有关，许多肿瘤细胞高表达Bcl-2/Bcl-xL蛋白，另外，细胞内Bcl-2/Bcl-xL表达的增多也与癌细胞抵抗广谱化疗药物以及放疗相关。因此，Bcl-2/Bcl-xL已经是目前国际上开发抗癌药物的一个新的药物靶点，其研发工作集中在如何抑制Bcl-2/Bcl-xL活性或降低其表达水平，来诱导癌症细胞的凋亡，从而达到治疗的目的。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供天然海洋生物代谢产物Tagalsin C及其同系物TagalsinsA，B，D，E，F，G在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术的目的是通过如下的技术方案实现的本专利技术中所述的天然海洋生物代谢产物Tagalsin C及其同系物TagalsinsA，B，D，E，F，G，如在文献1Yan Zhang，Zhiwei Deng，Tianxiang Gao，Peter Proksch，Wenhan Lin.Tagalsins A-H，dolabrane-type diterpenes from the mangrove plant，Ceriopstagal.Phytochemistry，66(2005)1465-1471中公开的，是从角果木中提取出来的一系列小分子化合物，它们具有共同的母核结构，如式I所示 其中，Tagalsins A～G的分子式分别如A～G所示 上述天然海洋生物代谢产物Tagalsin C及其同系物Tagalsins A，B，D，E，F，G具有膜通透性和广谱的杀肿瘤活性，可以杀伤人早幼粒急性白血病细胞HL-60、人骨髓瘤细胞IM9、人急性T细胞白血病细胞Jurkat、人巨噬细胞淋巴瘤细胞U937、人肺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231、人肝癌细胞HepG2、人前列腺癌细胞PC-3和人宫颈癌上皮细胞Hela，而对正常细胞人肾胚细胞293和人肝二倍体细胞L02没有明显的杀伤能力。Tagalsin C及其同系物能够抑制多种肿瘤细胞(诸如早幼粒急性白血病、骨髓瘤、急性T细胞白血病、巨噬细胞淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌、前列腺和宫颈癌等)的增殖，包括抑制Bcl-2/Bcl-xL高表达细胞的生长，并能诱导这些肿瘤细胞发生凋亡，从而达到肿瘤治疗的目的，可应用于制备治疗肿瘤的药物。此外，Tagalsin C及其同系物还特别适用于耐常规化疗药物的癌症病人和癌症，可用于制备治疗临床Bcl-2高表达、耐常规化疗的药物或制备治疗复发癌症的药物。本专利技术的优点在于Tagalsin C及其同系物Tagalsins A，B，D，E，F，G是专利技术人最先在国际上发现的、能广谱杀伤肿瘤细胞的天然的小分子化合物，包括人早幼粒急性白血病细胞HL-60，人骨髓瘤细胞IM9，人骨髓瘤细胞IM9/Bcl-2，人急性T细胞白血病细胞Jurkat，人巨噬细胞淋巴瘤细胞U937，人肺癌细胞A549，人乳腺癌细胞MCF-7，人肝癌细胞HepG2，人乳腺癌症细胞MDA-MB-231，人前列腺癌细胞PC-3，人宫颈癌上皮细胞Hela，而对正常细胞人肾胚细胞293，人肝二倍体细胞L02没有杀伤能力，并且特别适用于耐常规化疗药物的癌症病人和癌症。本专利技术报导的Tagalsin C及其同系物Tagalsins A，B，D，E，F，G在抗肿瘤药物的开发应用方面具有广阔的应用前景。附图说明图1是肿瘤细胞的生长与Tagalsin C浓度的关系；图2是IM9/Bcl-2骨髓瘤细胞的生长与Tagalsin A，B，D，E，F，G浓度的关系；图3各种肿瘤细胞凋亡的百分数与Tagalsin C浓度的关系；图4是IM9/Bcl-2凋亡细胞与Tagalsin C浓度及培养时间的关系；图5A是DAPI染色的细胞核在A549和HeLa细胞凋亡过程中的变化；图5B是DAPI染色的细胞核在HePG2、U937、PC-3以及Jurkat细胞凋亡过程中的变化；图6 Tagalsin C处理的HL-60细胞的细胞周期变化与药物浓度及作用时间与的关系；图7 Tagalsin C处理的Hela细胞线粒体形态的变化；图8 Tagalsin C处理的细胞的线粒体膜势能下降与药物浓度的关系；图9 Tagalsin C处理的细胞的活性氧ROS下降与药物浓度的关系。具体实施例方式实施例1、MTT方法检测Tagalsin C及其同系物抑制IM9、IM9/Bcl-2和HL-60细胞生长的实验将人骨髓瘤IM9细胞，Bcl-2高表达的人骨髓瘤IM9细胞(转染人Bcl-2 cDNA的稳定表达细胞系IM9/BcL-2)，人白血病细胞HL-60以每孔105细胞，100μl/孔铺96孔培养板中，加入Tagalsin C及其同系物每个化合物做三个复孔，在37℃，5％CO2培养箱中孵育24小时，加入MTT试剂(Sigma公司产品)充分混匀，继续培养3～5小时，ELISA读板机在570nm波长下分析不同浓度的药物对细胞的生长抑制情况。肿瘤细胞的生长与Tagalsin C浓度的关系如图1所示，说明Tagalsin C具有细胞膜通透性，能够有效的抑制骨髓瘤细胞(IM9)、人早幼粒急性白血病细胞(HL-60)的生长，并且能够拮抗Bcl-2的抗凋亡作用，有效地抑制Bcl-2高表达的IM9/Bcl-2细胞的增殖，并且Tagalsin C抑制肿瘤细胞生长呈浓度依赖性关系。IM9/Bcl-2骨髓瘤细胞的生长与Tagalsin A，B，D，E，F，G浓度的关系如图2所示，说明Tagalsin C及其同系物Tagalsin A，B，D，E，F，G都能够有效抑制Bcl-2高表达的IM9/Bcl-2细胞的增殖，并呈浓度依赖性关系。上述研究表明，Tagalsin C及其同系物Tagalsins A，B，D，E，F，G能够抑制人白血病及骨髓瘤细胞的增殖，特别是能够特异地抑制Bcl-2高表达的骨髓瘤细胞生长。实施例2、Tagalsin C及其同系物杀伤Bcl-2高表达的人骨髓瘤细胞及其它肿瘤细胞的实验接着我们研究了Tagalsin C及其同系物Tagalsin A，B，D本文档来自技高网...
【技术保护点】
天然海洋生物代谢产物ＴａｇａｌｓｉｎＣ及其同系物ＴａｇａｌｓｉｎｓＡ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ在制备抗肿瘤药物中的应用，其中，ＴａｇａｌｓｉｎｓＡ～Ｇ的分子式分别如Ａ～Ｇ所示：＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：林文翰，陈英玉，顾佳，马大龙，张婷，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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