The present invention provides bispecific molecules, the bispecific molecules comprising: (I) the first domain, the combination of B cell maturation antigen (BCMA), and contains a proliferation inducing ligand (APRIL) at least a portion; and (II) second to T cell activation domain. The present invention also provides the use of such molecules in the treatment of plasma cell mediated diseases, such as multiple myeloma.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及结合B细胞成熟抗原(BCMA)并且活化T细胞的双特异性分子。分子可用于治疗浆细胞疾病,诸如多发性骨髓瘤。专利技术背景多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤(骨髓瘤)是一种浆细胞骨髓恶性。异常浆细胞的集合积累于骨髓中,在那里它们干扰正常血细胞的生成。骨髓瘤是美国的第二常见的血液学恶性(在非何杰金淋巴瘤后),并且构成血液学恶性的13%和所有癌症的1%。由于该疾病在死亡前引起病理性骨折、对感染的易感性、肾衰竭及然后骨髓衰竭,它就痛苦及医学费用而言是沉重的。与许多淋巴瘤不一样,骨髓瘤目前是不能治愈的。淋巴瘤中使用的标准化学疗法药剂在很大程度上对骨髓瘤无效。另外,由于浆细胞中丧失CD20表达,不能针对此疾病使用利妥昔单抗(Rituximab)。新药剂,诸如硼替佐米(Bortezamib)和雷利度胺(Lenolidomide)是部分有效的,但是不能导致长效消退。如此,需要具有增加的效力和改善的长效效果的用于治疗骨髓瘤的备选药剂。双特异性抗体已经开发出极其多种分子,其基于具有两种抗体样结合域的基本构思。双特异性T细胞结合(engaging)分子是已经开发出的一类双特异性抗体类型分子,主要用作抗癌药物。它们指导宿主的免疫系统(更具体是T细胞的细胞毒性活性)针对靶细胞,诸如癌细胞。在这些分子中,一种结合域经由CD3受体结合T细胞,而另一种结合靶细胞,诸如肿瘤细胞(经由肿瘤特异性分子) ...
【技术保护点】
一种双特异性分子,其包含:(i)第一域,其结合B细胞成熟抗原(BCMA),并且包含增殖诱导性配体(APRIL)的至少一部分;和(ii)能够活化T细胞的第二域。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.10 GB 1317928.81.一种双特异性分子,其包含:
(i)第一域,其结合B细胞成熟抗原(BCMA),并且包含增殖诱导性配体
(APRIL)的至少一部分;和
(ii)能够活化T细胞的第二域。
2.根据权利要求1的双特异性分子,其中所述第二域通过结合T细胞表
面上的CD3活化T细胞。
3.根据权利要求2的双特异性分子,其中所述第二域包含CD3特异性抗
体或其部分。
4.根据权利要求3的双特异性分子,其中所述第二域包含来自以SEQID
No.9所示的scFv序列的互补决定区(CDR)。
5.根据权利要求3的双特异性分子,其中所述第二域包含以SEQIDNo.
9所示的scFv序列或其具有至少80%序列同一性并且结合CD3的变体。
6.根据前述权利要求中任一项的双特异性分子,其中所述第一域包含截
短的APRIL,其包含BCMA结合位点,但是缺乏负责蛋白聚糖结合的APRIL
的氨基端部分。
7.根据权利要求2的双特异性分子,其包含以SEQIDNo.2所示的序列
或其具有至少80%序列同一性并且结合BCMA的变体。
8.根据前述权利要求中任一项的双特异性分子,其中所述第一和第二结
合域由间隔物连接。
9.根据权利要求8的双特异性分子,其中所述间隔物包含IgG1铰链或
CD8茎。
10.根据前述权利要求中任一项的双特异性分子,其包含以SEQIDNo.
10、11或12所示的序列或其具有至少80%序列同一性但是保留i)结合BCMA
并且ii)活化T细胞的能力的变体。
11.根据前述权利要求中任一项的双特异性分子,其以三聚体结合
BCMA。
12.一种核酸序列,其编码根据前述权利要求中任一项的双特异性分子。
13.根据权利要求12的核酸序列,其包含以SEQIDNo19、20或21所示
的序列或其具有至少80%序列同一性的变体。
14.一种载体,其包含根据权利要求12或13的核酸序列。
15.一种宿主细胞,其包含根据权利要求12或13的核酸序列,并且生成
根据权利要求1至11中任...
【专利技术属性】
技术研发人员:M普尔,K龙,L李,N查普林,
申请(专利权)人:UCL商务股份有限公司,
类型:发明
国别省市:英国;GB
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