一种合成1‑(1‑氯甲基乙烯基)‑2，4‑二氟苯的方法技术

一种合成1‑(1‑氯甲基乙烯基)‑2，4‑二氟苯的方法，步骤包括：将3‑氯‑1，2‑丙二醇与1，3‑二氟苯混合、加催化剂，室温反应6‑10h、升温50‑70℃反应2‑4h；在5～‑5℃下将混合物加入到盐酸溶液中搅拌均匀用二氯甲烷作为萃取剂萃取3‑5次，萃取液用饱和NaHCO3溶液、水、饱和食盐水洗涤一次；无水Na2SO4干燥过滤，蒸发二氯甲烷得1‑氯‑2‑(2，4‑二氟苯基)‑3‑丙醇；1‑氯‑2‑(2，4‑二氟苯基)‑3‑丙醇与硫酸氢钾加入到氯苯中，加热回流10‑16h；水洗至中性用无水Na2SO4干燥后过滤，蒸馏得目标产物；合成路径为：

Method for synthesizing 1- (1- chloromethyl vinyl) -2, 4- two fluorine

A synthetic 1- (1- methyl vinyl chloride) method, -2, 4- two - steps include: 3- chloro -1, propylene glycol and 2- 1, 3- two - mixing, catalyst, reaction temperature, room temperature 6-10h 50-70 DEG C 2-4h; in 5 ~ -5 deg. the mixture added to hydrochloric acid solution stir with dichloromethane as extractant 3-5, extraction liquid with saturated NaHCO3 solution, water, saturated salt water washing once; anhydrous Na2SO4 dry filtration, evaporation of 1- chloro -2- dichloromethane (2 4-, two -3- difluorophenyl) propyl alcohol; 1- chloro -2- (2 4-, two -3- propanol and KHSO4 difluorophenyl) join in chlorobenzene, refluxing 10-16h; drying with anhydrous Na2SO4 filtered distilled water to neutral, target product; synthesis path:.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及泊沙康唑中间体合成
，具体设计一种合成1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯的方法。
技术介绍
泊沙康唑(化学名：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮，英文名：Posaconazole)，结构式如下式所示：由美国先灵葆雅公司研制，2006年9月美国FDA批准上市，是一种高亲脂性广谱三唑类抗真菌药。商品名为Noxafil(诺科飞)，口服混悬剂，主要用于预防十三岁及以上患者侵入式曲霉菌和念珠菌感染，以及治疗口咽部念珠菌感染和对氟康唑和伏立康唑耐药的口咽部念珠菌感染。1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯是合成泊沙康唑的中间体，其结构式如下式所示：欧洲专利EP2789610(A1)、世界专利WO2011144653(A1)、WO2011144656(A1)以及WO2011144657(A1)均公开了由1，3-二氟苯合成该中间体的方法，如下式所示：该方法要用到价格昂贵的三甲基氯甲基硅烷类物质，导致1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯生产成本高。另外，该方法中还要用到格氏反应。该反应需要无水无氧条件，难于操作，不易实现工业化生产。
技术实现思路
本专利技术针对上述现有技术的不足，提供一种不使用价格昂贵的三甲基氯甲基硅烷、制备成本低，不采用格氏反应、无需无水无氧条件、易于操作、易实现工业化生产，且后处理简单，操作简便的合成1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯的方法。为了解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案为：一种合成1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯的方法，该合成方法的步骤包括：(1)将3-氯-1，2-丙二醇与1，3-二氟苯在5～-5℃下混合均匀，然后边搅拌边分批加入催化剂，加完后室温下反应6-10小时；然后反应体系升温到50-70℃继续反应2-4小时；反应完毕后，在5～-5℃下将反应体系混合物加入到盐酸溶液中，搅拌均匀后用二氯甲烷作为萃取剂萃取3-5次，合并每次萃取的二氯甲烷层，然后依次用饱和NaHCO3溶液、水、饱和食盐水分别洗涤一次；获得的有机层用无水Na2SO4干燥后过滤，旋转蒸发除掉二氯甲烷后得油状产物1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇；(2)将步骤(1)制备的1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇与硫酸氢钾加入到氯苯中，加热回流10-16小时；反应完毕后氯苯层水洗至中性，然后用无水Na2SO4干燥后过滤，滤液减压蒸馏除掉氯苯后得油状目标产物1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯。上述一种合成1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯的方法，合成路径为：本专利技术步骤(1)中3-氯-1，2-丙二醇、1，3-二氟苯和催化剂的摩尔比为：1～1.2:1:1～1.2；优选为1:1:1；催化剂可以是三氯化铝、氯化锌、三氯化铁等路易斯酸中的一种，也可以是浓硫酸。本专利技术步骤(1)分批加入催化剂可以分为4-6批加入，该操作可以有效防止反应混合物过于粘稠，难以搅拌等问题的出现。本专利技术步骤(1)中盐酸溶液为2mol/l浓度的盐酸溶液，盐酸溶液的用量以3-氯-1，2-丙二醇计，3-氯-1，2-丙二醇在盐酸溶液中的摩尔浓度为0.05-0.2mol/100ml(即100ml盐酸溶液对应0.05-0.2mol的3-氯-1，2-丙二醇)，优选为0.1mol/100ml。本专利技术步骤(1)中每次二氯甲烷的萃取量与盐酸溶液的体积比为1.5-2.5:3，优选为2:3，比如，如果采用了300ml，2mol/l浓度的盐酸溶液，则后续二氯甲烷每次的萃取量为200ml。本专利技术步骤(2)中，1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇与硫酸氢钾的摩尔比为1:1—1.5，优选为1:1.1。本专利技术步骤(2)中，1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇在氯苯中的摩尔浓度为0.15-0.30mol/300ml(即300ml氯苯对应加入0.15-0.30mol的1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇)；优选为0.2mol/300ml。本专利技术的优点和有益效果：1.本专利技术首次采用将3-氯-1，2-丙二醇与1，3-二氟苯作为原料，分两步制备出合成泊沙康唑的中间体——1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯；制备过程既不采用价格昂贵的三甲基氯甲基硅烷类物质，从而充分降低了生产成本；而且制备工艺更为温和、易于操作，没有传统工艺格氏反应需要的无水无氧条件，更加易于操作，容易实现工业化生产。2.本专利技术制备的产物，后处理简单，仅仅需要洗涤、干燥、减压蒸馏，即可获得最终产物，收率高。具体实施方式下面通过实施例进一步详细描述本专利技术，但本专利技术不仅仅局限于以下实施例。实施例11、将3-氯-1，2-丙二醇(33.16g，0.30mol)与1，3-二氟苯(34.23g,0.30mol)在0℃下混合均匀后边搅拌边分5批共加入三氯化铝(40.00g，0.30mol)，加完后室温下反应8小时，然后升温到60℃继续反应3小时。反应完毕后在0℃下将混合物小心加入到300ml浓度为2mol/l的盐酸溶液中，搅拌均匀后用二氯甲烷萃取三次，每次200ml，合并二氯甲烷层，用饱和NaHCO3溶液、水、饱和食盐水分别洗涤一次。有机层用无水Na2SO4干燥后过滤，旋转蒸发除掉二氯甲烷后得油状产物1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇50.83g(0.25mol)，产率82％。2、将1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇41.32g(0.20mol),硫酸氢钾29.96g(0.22mol)加入到300ml氯苯中，加热回流14小时。反应完毕后氯苯层水洗至中性，无水Na2SO4干燥后过滤，减压蒸馏除掉氯苯后得油状产物1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯32.06g(0.17mol)，产率85％。实施例21、将3-氯-1，2-丙二醇(26.53g,0.24mol)与1，3-二氟苯(22.82g,0.20mol)在0℃下混合均匀后边搅拌边分4批共加入三氯化铁(0.24mol)，加完后室温下反应8小时，然后升温到60℃继续反应3小时。反应完毕后在0℃下将混合物小心加入到200ml浓度为2mol/l的盐酸溶液中，搅拌均匀后用二氯甲烷萃取三次，每次130ml，合并二氯甲烷层，用饱和NaHCO3溶液、水、饱和食盐水分别洗涤一次。有机层用无水Na2SO4干燥后过滤，旋转蒸发除掉二本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成1‑(1‑氯甲基乙烯基)‑2，4‑二氟苯的方法，其特征在于：合成步骤包括：(1)将3‑氯‑1，2‑丙二醇与1，3‑二氟苯在5～‑5℃下混合均匀，然后边搅拌边分批加入催化剂，加完后室温下反应6‑10小时；反然后应体系升温到50‑70℃继续反应2‑4小时；反应完毕后，在5～‑5℃下将反应体系混合物加入到盐酸溶液中，搅拌均匀后用二氯甲烷作为萃取剂萃取3‑5次，合并每次萃取的二氯甲烷层，然后依次用饱和NaHCO3溶液、水、饱和食盐水分别洗涤一次；获得的有机层用无水Na2SO4干燥后过滤，旋转蒸发除掉二氯甲烷后得油状产物1‑氯‑2‑(2，4‑二氟苯基)‑3‑丙醇；(2)将步骤(1)制备的1‑氯‑2‑(2，4‑二氟苯基)‑3‑丙醇与硫酸氢钾加入到氯苯中，加热回流10‑16小时；反应完毕后氯苯层水洗至中性，然后用无水Na2SO4干燥后过滤，滤液减压蒸馏除掉氯苯后得油状目标产物1‑(1‑氯甲基乙烯基)‑2，4‑二氟苯。

【技术特征摘要】
1.一种合成1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯的方法，其特征在于：合成步骤包括：
(1)将3-氯-1，2-丙二醇与1，3-二氟苯在5～-5℃下混合均匀，然后边搅拌边分批加入
催化剂，加完后室温下反应6-10小时；反然后应体系升温到50-70℃继续反应2-4小时；反应
完毕后，在5～-5℃下将反应体系混合物加入到盐酸溶液中，搅拌均匀后用二氯甲烷作为萃
取剂萃取3-5次，合并每次萃取的二氯甲烷层，然后依次用饱和NaHCO3溶液、水、饱和食盐水
分别洗涤一次；获得的有机层用无水Na2SO4干燥后过滤，旋转蒸发除掉二氯甲烷后得油状产
物1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇；
(2)将步骤(1)制备的1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇与硫酸氢钾加入到氯苯中，加热
回流10-16小时；反应完毕后氯苯层水洗至中性，然后用无水Na2SO4干燥后过滤，滤液减压蒸
馏除掉氯苯后得油状目标产物1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯。
2.根据权利要求1所述的合成1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯的方法，其特征在于：
合成路径为：
3.根据权利要求1所述的合成1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯的方法，其特征在于：
步骤(1)中3-氯-1，2-丙二醇、1，3-二氟苯和催化剂的摩尔比为1～1.2:1:1～1.2；催化剂分
为4-6批加入。
4.根据权利要求1所述的合成1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯的方法，其特征在于：
步骤(1)中盐酸溶液为2mol/l浓度的盐酸溶液，盐酸溶液...

【专利技术属性】
技术研发人员：骆成才，危凤，库拉里，
申请(专利权)人：宁波新凯生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33