乙酰胆碱酯酶抑制剂和5-羟色胺受体4激动剂的化合物，其制备方法及其药物组合物技术

本发明专利技术涉及式(Ⅰ)化合物：

Compound of acetylcholinesterase inhibitor and 5- serotonin receptor 4 (5HT4) agonist with anti memory effect, preparation method and pharmaceutical composition containing the same

The present invention relates to compounds of formula (I) and to their neural enantiomers, their salts, hydrates or solvates thereof. Among the many possible meanings, X is a halogen, Y is an oxygen atom, and all the coefficients m, N, R and s are 1, R is methyl, and R'is the base of the group. The invention also includes methods of making the compounds and pharmaceutical compositions comprising the compounds.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及3-(哌啶-4-基)-1-(4’-氨基苯基)丙-1-酮的新衍生物以及将它们作为治疗记忆障碍性神经系统疾病药物的使用。本专利技术出乎意料的发现：催化抑制剂、周边乙酰胆碱酯酶以及5-HT4型血清素受体激动剂的混合物具有抗记忆错误作用，特别是“anti-Alzheimer，抗阿尔茨海默”的作用。多种疾病和意外事故可能导致失忆症：-与痴呆症相关的渐进失忆，如阿尔茨海默氏病(MA)和血管性痴呆等；-头部创伤(永久或暂时性的创伤后失忆症)；-脑血管意外；-科尔萨科夫(Korsakoff)综合征；-脑肿瘤或脑病变；-与例如癫痫等复发性和长期性疾病相关的其他原因。阿尔茨海默氏病(MA)已成为工业化国家造成死亡的第四大原因，而目前市场上似乎并没有任何药物能够达到治愈效果。事实上对于大多数药物，乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChE)的功效很小且耐受性差。如今看来针对这种症状，有必要结合多功用化合物(MultiTargetDirectedLigands或MTDL，多目标导向配体药物)的治愈疗效。针对MA的各种MTDL的研究工作正在进行中。然而这些研究工作暂且没有将抗乙酰胆碱酯酶(anti-AChE)活性和5-HT4激动剂活性结合在相同的结构中，即便乙酰胆碱酯酶抑制剂和5-HT41激动剂这些成分，彼此独立或相结合地2显示了抗记忆错误特性。但是这种双重效应对于MA的MTDL化疗极具前景。事实上，该方法能够用单一活性成分起到与通过AChE3乙酰胆碱酯酶的催化抑制作用恢复胆碱能传递相关的对症效果，以及潜在的双重疗效。所述双重疗效一方面是由于促进了前体蛋白β-A的非淀粉样裂解，和由此形成与5-HT44激动剂效用相关的sAPPα神经营养蛋白质。所述治疗效果另一方面还归因于最近鉴定出的AChE第二种作用的抑制作用，AChE第二种作用通过蛋白β-A与周边酶的外周围相互作用，促进淀粉样蛋白聚集。本专利技术涉及新型药物的开发，尤其通过催化剂和周边乙酰胆碱酯酶的抑制作用以及5-HT4羟色胺受体激动剂的同时作用，该新型药物能够达到真正的抗记忆错误功效，因此对包括阿尔茨海默氏病在内的疾病带来了新的治疗可能。已经发现，如以下定义的式(I)化合物可实现所述目的。按专利技术人的理解，以下定义的式(I)化合物至今从未被描述过，且以新产品名义作为本专利技术的一部分。所述式(I)化合物具有结合了催化剂和周边AChE的抑制作用和5-HT4受体刺激作用的原始作用机理。可治疗包括阿尔茨海默氏病在内疾病的作用机理的独特性，也是本专利技术的组成部分。因此，根据第一方面，本专利技术涉及总式(Ⅰ)化合物：其中：X表示氢原子或(Hal)卤原子，(Hal)指示氟、氯、溴或碘，或直链或支链多卤代烷基官能团CpHal2p+1，其中p＝1、2、3或4(Hal)具有与上述定义相同的含义；Y表示氧原子；或硫原子；或N-R’’基，其中R’’表示氢原子、–OH基、直链或支链烷基CqH2q+1，其中q＝1、2、3或4，或–OR’’’基，其中R’”表示直链或支链基CqH2q+1，其中q＝1、2、3或4；Z表示直链或支链C1-C6烷基，或N-R’’基，其中R’’表示氢原子、直链或支链烷基CqH2q+1，其中q＝1、2、3或4，或氧原子，或硫原子；()m表示m个亚甲基基团，其中m的值为1、2或3()n表示n个亚甲基基团，其中n的值为0、1、2或3()r和()s分别表示r个和s个亚甲基基团，其中r和s的值为：r＝s＝0；或r＝s＝1；或r＝s＝2；或r＝0和s＝1；或r＝0和s＝2；R表示氢原子或直链或支链C1-C5烷基，含有一个或多个原子FR’表示直链或支链C1-C6烷基，或C3-C10环烷基基团或C5-C12双环基团，可含有一个或多个官能团R且可拥有一个氧原子、或一个可被R取代的氮原子、或硫原子或-SO2-或–SO-基，或CH2NHSO2R’’’’基，其中R’’’’表示直链或支链烷基C1-C5，可含有一个或多个原子F，以及其对映异构体和外消旋体、酸盐、水合物或溶剂化物。从以下的实例可见，根据本专利技术的式(I)化合物呈现出治疗包括阿尔茨海默氏病在内的健忘症状特别有利的特性。根据一种实施方式，在式(I)中，X表示卤原子。根据另一种实施方式，在式(I)中，Y表示氧原子。根据另一种实施方式，在式(I)中，Z表示亚甲基基团或CH-CH3基团。根据另一种实施方式，在式(I)中，所有参数m、n、r和s的值为1。根据另一种实施方式，在式(I)中，R表示H、CH3、CH2CH3或CH2-CH2F。根据另一种实施方式，在式(I)中，R’表示在由基正丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4-哌啶、–CH2NHSO2CH3形成的组合中的基。根据另一种实施方式，在式(I)中，R表示甲基自由基，R’表示环烷基C4-C7。本专利技术还包括式(I)化合物的多种制备方法。因此本专利技术还涉及式(I)的化合物的第一种制备方法，其中R＝CH3、Y＝0，Z、X、m、n、r、s和R’具有前面对式(I)定义的含义，其特征在于a)将羰基、以及钾丙二酸二乙酯，在有氯化镁与4-氨基-2-甲氧基苯甲酸的四氢呋喃中反应，以得到总式(II)化合物式中的X具有与式(I)中所示X相同的含义；b)将得到的化合物(II)与4-(卤代烷基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在有碳酸钾的二甲基甲酰胺中反应，然后在乙醇/水的水合物中与氢氧化钾反应，以得到总式(III)化合物式中的Z表示亚甲基基团，X、m、r和s具有与式(I)中所示X、m、r和s相同的含义；c)将前一步骤中得到的式(III)化合物与三氟乙酸在二氯甲烷中反应，然后在二甲基甲酰胺中与含有过量碳酸钾的卤代烷或N-取代的4-烷基吡啶卤化物反应，这样能够得到所期望的式(I)化合物。本专利技术还涉及第二种方式，其特征在于a)将4-氨基-3-甲氧基苯甲酸与4-(氨基烷基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在含有羟基苯、乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和三乙胺的二甲基甲酰胺中反应，得到式(III)化合物，其中Z表示仲氨基，X、m、r和s具有与式(I)中所示X、m、r和s相同的含义；b)根据上述第一种方法的步骤c)中的说明，将在上述步骤a)中得到的式(III)化合物进行反应，以得到所期望的式(I)化合物。本专利技术还涉及式(I)化合物的第三种制备方法，在式中，R＝CH3，Y＝＝Z＝0，X、m、n、r、s和R’具有式(I)指示的含义，其特征本文档来自技高网...

【技术保护点】
总式(Ⅰ)化合物：其中：X表示氢原子，或(Hal)卤原子，(Hal)指示氟、氯、溴或碘，或直链或支链多卤代烷基官能团Cp(Hal)2p+1，其中p＝1、2、3或4,(Hal)具有与上述定义相同的含义；Y表示氧原子；或硫原子；或N‑R”基，其中R”表示氢原子、–OH基，或直链或支链烷基CqH2q+1，其中q＝1、2、3或4；( )m表示m个亚甲基基团，其中m的值为1、2或3；( )n表示n个亚甲基基团，其中n的值为0、1、2或3；( )r和( )s分别表示r个和s个亚甲基基团，其中r和s的值为：r＝s＝0；或r＝s＝1；或r＝s＝2；或r＝0和s＝1；或最后r＝0和s＝2；R表示氢原子或直链或支链C1‑C5烷基，含有一个或多个原子F；R’表示支链C1‑C6烷基，或C3‑C10环烷基基团或C5‑C12双环基团，含有一个或多个官能团R，且具有氧原子、或可被R取代氮原子、或硫原子或–SO2‑或–SO‑基以及其对映异构体和外消旋体、酸盐、水合物或溶剂化物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.06.05 FR 13551551.总式(Ⅰ)化合物：
其中：
X表示
氢原子，或
(Hal)卤原子，(Hal)指示氟、氯、溴或碘，或
直链或支链多卤代烷基官能团Cp(Hal)2p+1，其中p＝1、2、3或4,(Hal)具有与上述定义相
同的含义；
Y表示
氧原子；或
硫原子；或
N-R”基，其中R”表示氢原子、–OH基，或直链或支链烷基CqH2q+1，其中q＝1、2、3或4；
()m表示m个亚甲基基团，其中m的值为1、2或3；
()n表示n个亚甲基基团，其中n的值为0、1、2或3；
()r和()s分别表示r个和s个亚甲基基团，其中r和s的值为：r＝s＝0；或r＝s＝1；或r
＝s＝2；或r＝0和s＝1；或最后r＝0和s＝2；
R表示
氢原子或
直链或支链C1-C5烷基，含有一个或多个原子F；
R’表示
支链C1-C6烷基，或
C3-C10环烷基基团或C5-C12双环基团，含有一个或多个官能团R，且具有氧原子、或可
被R取代氮原子、或硫原子或–SO2-或–SO-基
以及其对映异构体和外消旋体、酸盐、水合物或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，在式(I)中，X表示卤原子。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，在式(I)中，Y表示氧原子。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，在式(I)中，所有参数m、n、r和s的值为1。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，在式(I)中，R表示H、CH3、CH2CH3或CH2-
CH2F。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，在式(I)中，R’表示在由环丙基、环丁基、
环戊基、环己基和4-哌啶组成的组合中的基。
7.同时根据权利要求2到6所述的化合物，其特征在于，在式(I)中，R表示甲基自由基和
R'表示环烷基C4-C7。
8.制备根据权利要求1所述的化合物的方法，在式(I)中，R＝CH3、Y＝0和X、m、n、r、s和R’
具有权利要求1中定义的含义，其特征在于：
a)将羰基、以及钾丙二酸二乙酯在含有氯化镁与4-氨基-2-甲氧基苯甲酸的四氢呋喃
中反应，以得到总式(II)化合物
式中的X具有与权利要求1所定义相同的含义；
b)将得到的化合物(II)与叔丁基的4-(卤代烷基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在含有碳酸钾的
二甲基甲酰胺中反应，然后在乙醇/水的水合物中与氢氧化钾反应，以得到总式(Ⅲ)化合物
式中X、m、r和s具有与权利要求1所定义的X、m、r和s相同的含义；
c)将前一步骤中得到的式(Ⅲ)化合物与三氟乙酸在二氯甲烷中反应，然后在二甲基甲
酰胺中与含有过量碳酸钾的烷基卤化物或N-取代的4-烷基吡啶卤化物反应，这能够得到所
期望的式(I)化合物。
9.制备根据权利要求1所述化合物的方法，在式(I)中，R＝H，X、Y、m、n、r、s、和R’具有权
利...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·达莱马恩，C·罗查伊斯，C·莱科蒂，M·博劳沃德，T·弗利赖特，
申请(专利权)人：卡昂大学，
类型：发明
国别省市：法国;FR