新型脑靶向脂质材料及其在药物传递系统中的应用技术方案

本发明专利技术公开了两种新型脂质材料，用于实现延长循环时间的脑部肿瘤靶向药物传递以及脑部肿瘤靶向药物锁定功能。其中一种脂质材料以聚乙二醇为桥连，一侧连接胆固醇，一侧连接维生素C，该脂质材料具有脑部靶向功能，并且由于PEG的加入，可以延长循环时间；另一种材料是在第一种材料的基础上用TDS修饰，增加脑部锁定功能，弥补维生素C转运体具有的双向转运性质，改善维生素C修饰的脂质体存在的入脑后外排的现象。该新型脂质材料可用于脂质体、纳米粒、胶束等在内的不同剂型，所制成的载多烯紫杉醇脂质体具有明显的脑靶向锁住功能，拥有广阔的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及两种新型脂质材料及其在药物传递系统中的应用，其中一种是具有延长体内循环和脑部靶向药物传递功能的新型脂质材料维生素C聚乙二醇胆固醇聚合物，另一种是在第一种材料的基础上用TDS修饰的具有锁定功能的脑部靶向脂质材料，包括此两种材料的制备，及其作为药物载体在药物传递中的应用，属于医药

技术介绍
据统计，全球约有1/5的人口患有不同种类和程度的中枢神经系统（CNS）疾病，这些疾病包括脑肿瘤、急性或慢性疼痛综合症、癫痫、脑炎，脑缺血以及神经衰退性疾病（如：阿尔茨海默症、帕金森氏症等）。随着世界人口的老龄化，这一趋势将会更加严重，并且会对人类的健康造成严重的影响。血脑屏障（BBB）的存在对人类中枢神经系统起到了一定的保护作用，但同时也限制了许多物质从血液中进入脑部。几乎所有大分子和95%的小分子药物都不能有效进入大脑及中枢神经系统，这使得对CNS有效的药物很难进入CNS病灶部位并呈现有效的药物浓度从而达到治疗效果。维生素C（简称AA），又名抗坏血酸,具有许多生物学功能，包括：参与氨基酸代谢;神经递质、胶原蛋白和组织细胞间质的合成，增加对感染的抵抗能力，降低毛细血管的通透性,加速血液凝固，并有抗组胺及阻止致癌物质生成的作用等。维生素C在脑内的浓度是其它器官的10倍以上，这源于大脑中葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）、钠离子依赖的维生素C转运蛋白2（SVCT2）和少量的钠离子依赖的维生素C转运蛋白1（SVCT1）。钠离子依赖的维生素C转运蛋白2（SVCT2）是转运维生素C的特异性载体，在脑脊液神经内皮细胞和脑胶质瘤细胞中均有大量表达。据报道，哌啶甲酸、犬尿酸、等药物在修饰抗坏血酸后，均可被SVCT2所识别，并递送相应药物到脑中。因此，以SVCT2为靶标，通过连接维生素C改善脑屏障穿透性能，可以提高药物在脑的靶向性，从而使药物在脑内可以维持在一个相对较高的水平。因此，可以将维生素C作为药物脑靶向给药的载体，如维生素C修饰的脂质体。然而仅仅靠维生素C转运的脂质体，其脑靶向性虽然有提高，但总体提高还是不尽人意。其原因可能在于维生素C转运体具有双向转运性质，那么维生素C修饰的脂质体也可能存在入脑后外排的现象。日本学者Ishikura提出了硫胺素类脑靶向传递系统（TDS）。TDS是基于维生素B1母核设计的药物传递系统，药物与硫胺素类化合物偶联后形成的TDS偶联物亲脂性增加，可自由扩散并通过BBB。进入中枢后，分子中的二硫键被脑中还原型谷胱甘肽以及NAD+-NADH辅酶系统共同还原，进而分子自身环合为噻唑季铵盐形式，极性和水溶性得到极大的增加，使该类偶联物被“锁定”在脑中，然后逐渐释放出药物，达到治疗作用。如果将TDS应用到脂质体配体的合成上，也可制备维生素C转运体介导的具有“锁定”功能的新型脑靶向脂质体。常规包含磷脂和胆固醇的脂质体具有较高的系统清除率，静脉注射后很快会被肝、脾、骨髓等组织的巨噬细胞吞噬。因此，可以对组成脂质体的磷脂或者胆固醇进行结构修饰，如将其与PEG连接可以延长脂质体体内循环时间；将其与靶头连接，可赋予脂质体脑靶向的性质。综上所述，通过维生素C修饰，可以得到两种新型脑靶向脂质材料：其中一种脂质材料以聚乙二醇为桥连，一侧连接胆固醇，一侧连接维生素C，该脂质材料具有脑部靶向功能；另一种材料是在第一种材料的基础上进一步用硫胺素类化合物修饰，增加脑部锁定功能，提高药物的中枢浓度。两种新型脂质材料可用于脂质体、纳米粒、胶束等在内的不同剂型，同时具有长循环、脑靶向、脑部锁定、以及降低毒性的功能，将此两种新型脂质材料应用于药物传递系统，将具有很大的应用前景，依此两种脂质材料所制成的载多烯紫杉醇脂质体具有明显的脑靶向锁住功能。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供了两种新型脑靶向脂质材料：一种是具有延长体内循环和脑靶向药物传递功能的新型脂质材料A：维生素C-聚乙二醇-胆固醇聚合物（Vc-PEG-L)；另外一种是在第一种材料的基础上用TDS修饰的具有脑靶向锁定功能的脂质材料B：TDS-维生素C-聚乙二醇-胆固醇聚合物（TDS-Vc-PEG-L)。所述的脂质材料TDS-Vc-PEG-L为硫胺素类化合物，药物与硫胺素类化合物偶联后形成的TDS偶联物亲脂性增加，可自由扩散并通过BBB。进入中枢后，分子中的二硫键被脑中还原型谷胱甘肽以及NAD+-NADH辅酶系统共同还原，进而分子自身环合为噻唑季铵盐形式，极性和水溶性得到极大的增加，使该类偶联物被“锁定”在脑中，然后逐渐释放出药物，可以防止维生素C修饰的脂质体存在的入脑后外排现象，提高脑中药物浓度，达到治疗作用。本专利技术的第二个目的在于提供上述多功能的新型脂质材料A和B的制备方法。本专利技术的第三个目的在于提供上述多功能的新型脂质材料A和B在药物制剂中的应用。本专利技术通过以下技术方案实现上述目的：所述的新型脂质材料A的结构通式如下：其中：m表示2~4；所述的新型脂质材料B的结构通式如下：其中：X代表但并不仅限于-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-C6H5等；n表示2~4，或者代表所用的PEG的分子量等于但并不仅限于200、400、600、800、1000、1500、2000、4000等。所述的新型脂质材料A，其特征在于采用以下方法制备：。所述的新型脂质材料B，其特征在于采用以下方法制备：。本专利技术所述的新型脂质材料A和B可以作为载体用于制备脑靶向锁定功能脂质体。所述脂质体其特征在于包含磷脂、胆固醇、Vc-PEG-L、TDS-Vc-PEG-L及活性剂。所述脂质体主要由膜材与活性剂组成，其膜材为磷脂双分子层，由卵磷脂，胆固醇以及脂质体配体组成，其中，各组分配比关系如下：胆固醇和磷脂的摩尔比为1~2:1~10，脂质体配体的摩尔含量为胆固醇和磷脂的总摩尔数的1~25%。本专利技术所述的活性剂优选治疗剂或显影剂，如本领域所知的，活性剂的剂量可以依据包含在甾体中的活性剂来调整，其中按重量百分数计算，活性剂占总脂质的0.1％~50％。所述的脂质体中的磷脂包括所有类型的磷脂，包括但不限于大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷酯酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油；优选卵磷脂。所述的脂质体中的活性剂可以是抗肿瘤药物，包括但不限于烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、蒽环类抗生素、植物生物碱、紫杉醇衍生物、拓朴异构酶抑制剂、单克隆抗体、光敏剂、激酶抑制剂和含铂化合物。抗癫痫药物，包括但不限于巴比妥类、乙丙酰脲类、双链脂肪酸类、琥珀酰亚胺类、苯甲二氮本文档来自技高网...

【技术保护点】
本专利技术的目的在于提供了一种具有延长体内循环和具有脑部靶向药物传递功能的新型脂质材料A：维生素C‑聚乙二醇‑胆固醇聚合物（Vc‑PEG‑L),和在第一种材料的基础上用TDS修饰的具有脑部靶向药物锁定功能的脂质材料（TDS‑Vc‑PEG‑L)，包括此两种材料的制备，及其作为药物载体在药物传递中的应用。

【技术特征摘要】
1.本发明的目的在于提供了一种具有延长体内循环和具有脑部靶向药物传递功能的
新型脂质材料A：维生素C-聚乙二醇-胆固醇聚合物（Vc-PEG-L),和在第一种材料的基础上
用TDS修饰的具有脑部靶向药物锁定功能的脂质材料（TDS-Vc-PEG-L)，包括此两种材料的
制备，及其作为药物载体在药物传递中的应用。
2.新型脂质材料A的结构通式如下或其药学上可接受的盐或水合物：
其中：m表示2~4；
新型脂质材料B的结构通式如下或其药学上可接受的盐或水合物：
其中：
X代表且并不仅限于-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-C6H5等；n表示2~4，或者代表所
用的PEG的分子量等于但并不仅限于200、400、600、800、1000、1500、2000、4000等。
3.根据权利要求1所述的以新型脂质材料A和B所制成的脑靶向脂质体，其特征在于，包
括膜材与活性剂，所述的膜材为磷脂双分子层，由卵磷脂，胆固醇以及脂质体配体组成，其
中，各组分配比关系如下：胆固醇和磷脂的摩尔比为1~2:1~10，脂质体配体的摩尔含量为胆
固醇和磷脂的总摩尔数的1~25%；本发明所述的活性剂优选治疗剂或显影剂，如本领域所知
的，活性剂的剂量可以依据包含在甾体中的活性剂来调整，其中按重量百分数计算，活性剂
占总脂质的0.1％-50％。
4.根据权利要求1所述的以新型脂...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴勇，海俐，彭瑶，郭丽，赵毅，孙宝厚，邱淑兵，李伟剑，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川;51