一类具有镇痛作用的钠离子通道1.7抑制剂制造技术

本发明专利技术公开了多氧取代环己烯类化合物在制备预防或治疗疼痛的药物中的应用，所述多氧取代环己烯类化合物为式(I)所示的化合物，其中，在式(I)中R1，R2，R3，R4，R5各自独立为H、n为1-5的整数，R为氢、卤素、甲基、甲氧基或硝基。将含有本发明专利技术提供的多氧取代环己烯类化合物的药物用于预防或治疗疼痛时能够获得良好的预防或治疗疼痛的效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药领域，具体地，涉及多氧取代环己烯类化合物在制备预防或治疗疼痛的药物中的应用。
技术介绍
疼痛主要分为急性疼痛和慢性疼痛，急性疼痛包括炎性疼痛和伤害性疼痛等，慢性疼痛包括神经性疼痛、肌原性疼痛和纤维肌疼痛等。由于在大量病例中疼痛严重影响了患者的生活质量，因此，由疼痛造成的社会损失是不可估量的。目前，用于轻度疼痛的治疗药物主要为作用于神经末梢的阿司匹林、对乙酰氨基酚等非甾体类抗炎药；用于中度或重度疼痛的治疗药物主要为作用于中枢神经系统的类阿片类镇痛药，如吗啡等。但是，当使用非甾体类抗炎药用于疼痛治疗时，除了具有镇痛效果不充分的缺点以外，其对消化系统等的副作用也是问题。当使用类阿片类镇痛药时，容易出现恶心、呕吐、便秘、依赖性等副作用。另外，这些含有吗啡的镇痛剂虽然对急性疼痛具有效果，但是对神经性疼痛往往显示不出充分的效果。因此，开发一种具有良好镇痛效果，特别适用于神经性疼痛，同时副作用少的新型药物具有十分重大的意义。电压门控钠离子通道(Nav)与神经系统活动密切相关。目前，已经报道了九种Nav亚型，这些亚型分别具有不同的表达分布和生理作用。从药理学的角度，根据对河豚毒素敏感性的不同，电压门控钠离子通道通常可分为河豚毒素敏感型(TTX-S)和河豚毒素不敏感型(TTX-R)两大类，其中，Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.4、Nav1.6和Nav1.7均属于TTX-S型；Nav1.5、Nav1.8和Nav1.9属于TTX-R型。Nav1.7主要表达在背根神经节、肠肌层神经元以及交感神经节神经元，特别是大部分为伤害性感受器的小直径背根神经元，其特征为产生快速失活的TTX-S钠电流、慢复活和慢关闭状态失活，与神经元兴奋的阈值高低相关。近年来，许多研究表明Nav1.7与炎性疼痛和神经性疼痛均密切相关。一方面，在大鼠后爪注射角叉菜胶后，Nav1.7mRNA在神经元中的表达上调，提示Nav1.7与神经元兴奋性增高和炎性疼痛有关。在伤害性感受器上敲除Nav1.7基因还被报道可缓解福尔马林、辣椒素、弗氏完全佐剂或神经生长因子等引起的炎性痛。上述内容有力地证实了Nav1.7在炎性疼痛过程中发挥着重要作用。另一方面，Nav1.7缺失鼠在出生后很快死亡，在伤害性感受器上敲除Nav1.7基因，可减弱慢性坐骨神经压迫性损伤模型的冷痛敏感。在感觉神经元上敲除Nav1.7基因，在慢性坐骨神经压迫性损伤模型大鼠上发现失去冷痛与机械痛。在交感神经与感觉神经元敲除Nav1.7基因，慢性坐骨神经压迫性损伤模型与脊神经切断手术中发现冷痛与机械痛均失去。上述内容表明，Nav1.7在神经性疼痛过程中也发挥着重要的作用。因此，寻找Nav1.7离子通道高度选择性抑制剂是近年来镇痛药物研发的热点。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了克服上述缺陷，提供了多氧取代环己烯类化合物在制备预防或治疗疼痛的药物中的应用。为了实现上述目的，本专利技术提供了多氧取代环己烯类化合物在制备预防或治疗疼痛的药物中的应用，其特征在于，所述多氧取代环己烯类化合物为式(I)所示的化合物，其中，R1，R2，R3，R4，R5各自独立为H、或n为1-5的整数，R为氢、卤素、甲基、甲氧基或硝基。将含有本专利技术所述的多氧取代环己烯类化合物的药物用于预防或治疗疼痛时能够取得很好的预防或治疗效果，并且，本专利技术所述的多氧取代环己烯类化合物的药物毒性低、生物利用度高。进一步地，从本专利技术提供的实施例的结果可以看出：多氧取代环己烯类化合物对Nav1.7通道具有明显的抑制作用，并且对神经性疼痛、炎性疼痛和伤害性疼痛均具有显著的保护作用。综上所述，将本专利技术所述的多氧取代环己烯类化合物应用于制备预防或治疗疼痛的药物中具有很好的开发前景。本专利技术的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。附图说明附图是用来提供对本专利技术的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本专利技术，但并不构成对本专利技术的限制。在附图中：图1表示的是本专利技术提供的实施例中阳性药Antillatoxin(ATX)对Nav1.7通道的激动作用；图2表示的是本专利技术提供的实施例中阳性药Tetrodotoxin(TTX)对Nav1.7通道的抑制作用；图3表示的是在本专利技术的一种优选实施方式中化合物4对大鼠慢性坐骨神经压迫性损伤模型机械痛敏的影响；图4表示的是在本专利技术的一种优选实施方式中化合物4对大鼠慢性坐骨神经压迫性损伤模型热痛敏的影响；图5表示的是在本专利技术的一种优选实施方式中化合物4对小鼠醋酸扭体模型，扭体潜伏期的影响；图6表示的是在本专利技术的一种优选实施方式中化合物4对小鼠醋酸扭体模型，15min内扭体次数的影响；图7表示的是在本专利技术的一种优选实施方式中化合物4对小鼠热水甩尾模型尾部入水后至甩尾出水面潜伏期的影响。具体实施方式以下结合附图对本专利技术的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本专利技术，并不用于限制本专利技术。本专利技术提供了多氧取代环己烯类化合物在制备预防或治疗疼痛的药物中的应用，其特征在于，所述多氧取代环己烯类化合物为式(I)所示的化合物，其中，R1，R2，R3，R4，R5各自独立为H、或n为1-5的整数，R为氢、卤素、甲基、甲氧基或硝基。根据本专利技术，在优选情况下，所述多氧取代环己烯类化合物为式(I)所示的化合物，R1为或，R2为H或，R3为，R4为H、或，R5为H，n为1-2的整数，R为氢或甲基。在本专利技术中，在优选情况下，所述多氧取代环己烯类化合物包括式(II)所示的化合物、式(III)所示的化合物、式(IV)所示的化合物、式(V)所示的化合物、式(VI)所示的化合物和式(VII)所示的化合物中的一种或多种，更优选的，所述多氧取代环己烯类化合物包括式(V)所示的化合物。根据本专利技术，对所述药物中多氧取代环己烯类化合物的含量没有特别的限定，可以为本领域的常规选择，只要能够获得良好的镇痛效果即可，例如，所述多氧取代环己烯类化合物的含量可以为0.1-20重量％，优选为5-10重量％。在本专利技术中，对所述多氧取代环己烯类化合物的制备方法没有特别的限定，本领域技术人员可以根据本领域内的公知常识制备本专利技术所述的多氧取代环己烯类化合物，或者通过市售获得本专利技术所述的多氧取代环己烯类化合物。在优选情况下，本专利技术所述的多氧取代环己烯类化合物可以根据文献(GriffenJA，WhiteJC，Kociok-G，et本文档来自技高网...

【技术保护点】
多氧取代环己烯类化合物在制备预防或治疗疼痛的药物中的应用，其特征在于，所述多氧取代环己烯类化合物为式(I)所示的化合物，其中，R1，R2，R3，R4，R5各自独立为H、n为1‑5的整数，R为氢、卤素、甲基、甲氧基或硝基。

【技术特征摘要】
1.多氧取代环己烯类化合物在制备预防或治疗疼痛的药物中的应用，其特征在于，所
述多氧取代环己烯类化合物为式(I)所示的化合物，
其中，R1，R2，R3，R4，R5各自独立为H、n为1-5的整数，R为
氢、卤素、甲基、甲氧基或硝基。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述多氧取代环己烯类化合物为式(I)所示的化
合物，R1为R2为H或R3为R4为H、
R5为H，n为1-2的整数，R为氢或甲基。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其中，在所述药物中，所述多氧取代环己烯类化合物
的含量为0.1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹征宇，陈若芸，赵芳，李熙莼，康洁，潘锡平，
申请(专利权)人：中国药科大学，中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：江苏;32