噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途，本发明专利技术所述的噻吩并吡啶类衍生物具有下式(I)所示的结构，其中R1、R2、R3和R4按权利要求书中定义，本发明专利技术还包括式(I)化合物的制备方法，其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，含它们的药物组合物及其作为药物的用途，特别是用于预防或治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓形成。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及光学活性的噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途，尤其涉及噻吩并吡啶衍生物在制备预防或治疗血栓和栓塞相关疾病药物中的用途。
技术介绍
血栓疾病是由血栓引起的血管腔狭窄和闭塞并导致主要脏器发生缺血和梗塞而引发机能障碍的各种疾病。导致血栓形成的因素有血小板在损伤血管壁表面上的粘附和聚集、血流淤滞、凝血因子的激活促使凝血酶的形成和纤溶活性低下。临床上用于血栓治疗的药物可分为3类：抗血小板药、抗凝血药和溶栓药。抗血小板药物兼具治疗和预防的作用，是抗血栓药物中的主要品类。抗血小板药物是指能抑制血小板的黏附、聚集和释放功能，阻止血栓的形成，用于防治心脑缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的药物。目前将抗血小板药物分为三代：阿司匹林为第一代，噻氯吡啶为第二代(噻吩吡啶类，以二磷酸腺苷受体为靶点的一类抗血小板药物，目前临床上应用最为广泛的抗血小板聚集、抗血栓药物/非噻吩吡啶类)，如氯吡格雷/普拉格雷，而血小板膜糖蛋IIb/IIIa受体拮抗剂为第三代。作为第二代噻吩吡啶类衍生物，P2Y12-ADP受体拮抗剂氯吡格雷（clopidogrel）比噻氯吡啶有较好的安全性，阿司匹林与氯吡格雷是目前抗血小板治疗的标准组合，成为抗血栓药物治疗的金标准。但两药合用导致出血发生率增加。氯吡格雷和普拉格雷均为选择性较高的P2Y12-ADP受体拮抗剂。ADP在血小板的激活中，通过血小板膜上的3个受体与血小板结合：P2X1受体，P2Y1受体和P2Y12受体，发挥重要作用。P2Y12受体属于GPCR家族的一员，ADP与P2Y12受体结合后，Gi蛋白的两个亚单位（αGi，βγ）暴露，αGi亚单位通过抑制腺苷酸环化酶，使cAMP降低，导致血小板糖蛋白IIb/IIIa复合物活化，βγ亚单位可激活磷脂酰肌醇3激酶通过一系列细胞内信号传递，导致血小板聚集。P2Y12-ADP受体拮抗剂通过竞争性或非竞争性地与P2Y12受体结合，减少ADP的结合位点，减少血小板聚集，起到抗血栓的作用。氯吡格雷的另一不足为日益受到关注的氯吡格雷抵抗。在临床上，氯比格雷抵抗(Clopidogrelresistance)是一种非常普遍的现象，这种现象的发生率为4％-30％，在白人中发生率较低，非洲黑人中其次，而在亚洲人中，氯比格雷抵抗的发生率最高，有可能高达55％。发生氯比格雷抵抗后，带来的后果非常严重，心血管事件和死亡率大幅度上升。治疗过程中氯吡格雷抵抗的患者更易于发生急性和亚急性支架内血栓，血栓事件发生者的死亡率高达15％-45％，再次心肌梗死率高达60％-70％。发生氯吡格雷抵抗的机制很复杂，其中比较为大家认可的机理为CytochromeP450酶的活性。研究表明，口服氯吡格雷后首先由肠胃道吸收进入血液。在血液中，85％的氯吡格雷直接由酯酶代谢成为无活性的代谢产物而排出体外，其中只有15％的氯吡格雷由CytochromeP450酶所代谢，参与这一代谢的酶包括CYP3A4，CYP3A5，CYP2C9，CYP1A2，CYP2B6和CYP2C19，形成硫内酯，然后再由CYP3A4酶代谢为具有抗凝血活性的代谢产物，而发挥抗凝血药效。越来越多的研究表明，发生氯吡格雷抵抗的患者个体肝脏内CYP450酶系的功能较弱或缺失，从而造成氯吡格雷进入体内后无法代谢为硫内酯，再进一步代谢为活性代谢产物而发挥药效。针对现有技术中存在的不足，本专利技术的目的在于通过对氯吡格雷和普拉格雷的结构改造，合成了一系列噻吩吡啶类衍生物新化合物，化合物进入体内后迅速代谢为有效代谢产物，成功避开了CYP450酶系的代谢，可直接代谢为活性化合物而发挥药效，从而解决了氯吡格雷抵抗问题。
技术实现思路
：本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计、合成新型噻吩吡啶类衍生物，从而开发疗效好、副作用小的抗血小板凝聚药物。具体而言，本专利技术一个目的在于提供一种噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物。本专利技术的另一个目的在于提供所述噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物的制备方法。本专利技术的又一个目的在于提供以所述噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物为活性成分的药物组合物。本专利技术的再一个目的在于提供所述噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物或药物组合物在制药方面的用途。本专利技术的还一个目的在于提供采用所述噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物或者采用所述药物组合物用于治疗相关疾病的方法。为了实现上述目的，本专利技术采取的技术方案如下：一方面，本专利技术提供式（I）所示的噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其中：m为0至2的整数；R1为氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基；R2为氢、羟基或C1-C10烷基、R5NR6或C1-C10烷氧基，其中R5、R6为氢或C1-C10烷基；R3为C1-C10的非取代的或X取代的直链或支链烷基、OR7、NR8R9、苯基、Y取代的苯基、苯乙烯基、4-羟基苯乙烯基、4-羟-3-甲氧基苯乙烯基、3-吡啶基、烯基或炔基；其中X为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基或Y取代的苯基；Y为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基或乙氧酰基；R7为C1-C10的直链或支链烷基或苄基；R8、R9为C1-C10的直链或支链烷基;R4为或或，其中R10为C1-C10的非取代的或X取代的直链或支链烷基、OR15、NR16R17、苯基、Y取代的苯基、苯乙烯基、4-羟基苯乙烯基、4-羟-3-甲氧基苯乙烯基、3-吡啶基、烯基或炔基；其中X为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基或Y取代的苯基；Y为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基或乙氧酰基；R15为C1-C10的直链或支链烷基或苄基；R16、R17为C1-C10的直链或支链烷基;R11或R12是独立是氢或C1-C8烷基或任选地取代的C1-C8烷基；并且R13或R14独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10烷氧基、芳基C1-C10烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基、酰氧基或C(O)R’，其中所述R’为氢、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10烷氧基、芳基C1-C10烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基或酰氧基;R15为氨基酸侧链基团，所述氨基酸选自：赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、2，3-二氨基丙酸、2，4-二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸；n为0至8的整数；L为0至1的整数。根据本专利技术的一些实施方式，本专利技术提供噻吩并吡啶类衍生物或本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)所示的噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其中：    m为0至2的整数；R1为氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基；R2为氢、羟基或 C1‑C10烷基、R5NR6或C1‑C10烷氧基，其中R5、R6为氢或 C1‑C10烷基；R3为 C1‑C10的非取代的或X取代的直链或支链烷基、OR7、NR8R9、苯基、Y取代的苯基、苯乙烯基、4‑羟基苯乙烯基、4‑羟‑3‑甲氧基苯乙烯基、3‑吡啶基、烯基或炔基；其中X为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基或 Y 取代的苯基；Y为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基或乙氧酰基；R7为C1‑C10的直链或支链烷基或苄基；R8、R9为C1‑C10的直链或支链烷基;R4为或或，其中R10为 C1‑C10的非取代的或X取代的直链或支链烷基、OR15、NR16R17、苯基、Y取代的苯基、苯乙烯基、4‑羟基苯乙烯基、4‑羟‑3‑甲氧基苯乙烯基、3‑吡啶基、烯基或炔基；其中X为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基或 Y 取代的苯基；Y为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基或乙氧酰基；R15为C1‑C10的直链或支链烷基或苄基；R16、R17为C1‑C10的直链或支链烷基;R11或R12是独立是氢或C1‑C8烷基或任选地取代的C1‑C8烷基；并且R13或R14独立地是氢、C1‑C10烷基、C1‑C10烯基、C1‑C10烷氧基、芳基 C1‑C10烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基、酰氧基或 C(O)R’，其中所述 R’为氢、C1‑C10烷基、C1‑C10烯基、C1‑C10烷氧基、芳基 C1‑C10烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基或酰氧基;    R15为氨基酸侧链基团，所述氨基酸选自：赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、2，3‑二氨基丙酸、2，4‑二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸； n为0至8的整数；  L为0至1的整数。...

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其中：m为0至2的整数；R1为氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基；R2为氢、羟基或C1-C10烷基、R5NR6或C1-C10烷氧基，其中R5、R6为氢或C1-C10烷基；R3为C1-C10的非取代的或X取代的直链或支链烷基、OR7、NR8R9、苯基、Y取代的苯基、苯乙烯基、4-羟基苯乙烯基、4-羟-3-甲氧基苯乙烯基、3-吡啶基、烯基或炔基；其中X为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基或Y取代的苯基；Y为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基或乙氧酰基；R7为C1-C10的直链或支链烷基或苄基；R8、R9为C1-C10的直链或支链烷基;R4为或或，其中R10为C1-C10的非取代的或X取代的直链或支链烷基、OR15、NR16R17、苯基、Y取代的苯基、苯乙烯基、4-羟基苯乙烯基、4-羟-3-甲氧基苯乙烯基、3-吡啶基、烯基或炔基；其中X为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基或Y取代的苯基；Y为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基或乙氧酰基；R15为C1-C10的直链或支链烷基或苄基；R16、R17为C1-C10的直链或支链烷基;R11或R12是独立是氢或C1-C8烷基或任选地取代的C1-C8烷基；并且R13或R14独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10烷氧基、芳基C1-C10烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基、酰氧基或C(O)R’，其中所述R’为氢、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10烷氧基、芳基C1-C10烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基或酰氧基;R15为氨基酸侧链基团，所述氨基酸选自：赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、2，3-二氨基丙酸、2，4-二氨基丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆华龙，
申请(专利权)人：陕西合成药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西;61