一种曲马胺化合物及其合成方法技术

本发明专利技术提供了一种曲马胺化合物及其合成方法。曲马胺具有天然抗菌活性，能够抑制超级细菌中的酶(新德里金属酶New Delhi metallo-β-lactamase 1,NDM-1等)，使之失去分解抗菌素的能力，进而由抗菌素杀死细菌。曲马胺能够作为一种天然的抗菌素添加剂，对超级细菌具有极佳的抑制作用，具有广泛的应用前景。本发明专利技术曲马胺化合物的合成方法通过将Garner’s醛逐次连接门冬氨酸，每次连接之后分别将羟基氧化为羧基的方式，制备得到具有特定所需手性结构的曲马胺化合物。本发明专利技术曲马胺化合物的合成方法工艺简单，反应条件温和，易于实现工业化生产，能够选择性的合成具有特殊手性结构的曲马胺化合物分子。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及天然产物合成
，具体而言，涉及一种曲马胺化合物及其合成方法。
技术介绍
曲马胺(AspergillomarasmineA)L-Asparticacid,N-[(2R)-2-[[(2R)-2-amino-2-carboxyethyl]amino]-2-carboxyethyl]-，Cas：3484-65-9。曲马胺是一种天然产物，现有技术中能够在土壤微生物中提取出曲马胺。曲马胺具有天然抗菌活性，能够抑制细菌中的酶(新德里金属酶NewDelhimetallo-β-lactamase1,NDM-1、等)，进而杀死细菌，对于超级细菌也有极佳的抑制作用。曲马胺能够作为一种天然的抗菌素添加剂，具有广泛的应用前景。但是目前仅依靠从土壤微生物中分离提取曲马胺，来源有限且产量低。此外，曲马胺分子具有多种手性结构，不同手性结构的抗菌性质及活性是不同的，依靠从微生物中分离提取曲马胺难以有针对性的获得具有特殊手性结构的曲马胺产品。目前，现有技术中还没有曲马胺的易于工业化的产率较高的合成方法。有鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供一种采用所述的曲马胺化合物的合成方法合成得到的曲马胺化合物，所得的曲马胺化合物具有天然抗菌活性，能够抑制多种细菌，对超级细菌也具有极佳的抑制作用。本专利技术的第二目的在于提供所述的一种曲马胺化合物的合成方法，所述的曲马胺化合物的合成方法工艺简单，反应条件温和，产率较高，易于实现工业化生产，能够选择性的合成具有特殊手性结构的曲马胺化合物分子。<br>为了实现本专利技术的上述目的，特采用以下技术方案：采用权利要求上述的一种曲马胺化合物的合成方法合成得到的一种曲马胺化合物，所述曲马胺化合物的结构式如下：本专利技术曲马胺化合物具有特殊手性结构，具有天然抗菌活性，能够抑制多种细菌，对超级细菌也具有极佳的抑制作用。优选地，所述曲马胺化合物的结构式为如下结构式中的一种或多种：进一步优选地，所述曲马胺化合物的结构式如下：上述的一种曲马胺化合物的合成方法，将Garner’s醛逐次连接门冬氨酸，每次连接之后分别将羟基氧化为羧基。本专利技术曲马胺化合物的合成方法工艺简单，通过将Garner’s醛逐次连接门冬氨酸，之后在分别将羟基氧化为羧基即可得到所需特殊手性结构的曲马胺化合物。优选地，所述的曲马胺化合物的合成路线如下：优选地，所述R1、R2、R3分别为保护基，进一步优选地，所述R1为BOC，R2为Bn或t-Bu，R3为Cbz。优选地，所述的曲马胺化合物的合成方法，包括如下步骤：(1)将N-R1-L/D-丝氨酸甲酯溶于溶剂中，依次加入2,2-二甲氧基丙烷和三氟化硼乙醚，反应得到化合物2；(2)向四氢锂铝溶液中，滴加步骤(1)所得化合物2溶液，反应得到化合物3；(3)将步骤(2)所得化合物3溶于溶剂中，加入TCCA，接着慢慢滴加TEMPO溶液，反应得到化合物4；(4)将化合物4、化合物5、醋酸钠溶于溶剂中，加入氰基硼氢化钠，反应得到化合物6；(5)将化合物6、碳酸氢钠加入到溶剂中，滴加R3Cl溶液，反应得到化合物7；(6)将化合物7溶于溶剂中，加入对甲基苯磺酸一水合物反应得到化合物8；(7)将化合物8加入到溶剂中，加入溴化钠和TEMPO，接着再加入TCCA，反应得到化合物9；(8)将化合物9、碳酸钾和溴代R2加入到溶剂中，反应得到化合物10；(9)将化合物10溶于溶剂中，加入三氟乙酸，反应得到化合物11；(10)将化合物11、化合物4、醋酸钠溶于溶剂中，加入氰基硼氢化钠，反应得到化合物12；(11)将化合物12、碳酸氢钠加入溶剂中，滴加R3Cl溶液，反应得到化合物13；(12)将化合物13溶于溶剂中，加入对甲基苯磺酸一水合物，反应得到化合物14；(13)将化合物14、饱和碳酸氢钠水溶液加入到溶剂中，加入溴化钠和TEMPO，再加入TCCA，反应得到化合物15；(14)将化合物15溶于乙醇中，加入苯甲醚和三氟甲烷磺酸，反应得到一种曲马胺化合物。本专利技术曲马胺化合物的合成方法工艺简单，条件温和，能够选择性地合成具有特定手性结构的曲马胺化合物。优选地，步骤(1)中所述N-R1-L/D-丝氨酸甲酯、2,2-二甲氧基丙烷和三氟化硼乙醚的摩尔比为30-60：300-500：2-3.6，优选为40-50：350-450：2.4-3.2，进一步优选为45.6：400：2.8。优选地，步骤(1)中所述溶剂为丙酮。优选地，步骤(1)中的反应温度为10-40℃，反应时间为1.5-3.5小时，优选反应温度为20-30℃，反应时间为2-3小时，进一步优选反应温度为25℃，反应时间为2.5小时。优选地，步骤(1)反应结束后，向反应液中加入三乙胺淬灭反应，然后减压蒸除溶剂，加入乙醚和饱和碳酸氢钠溶液分层。水相用乙醚萃取，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到化合物2。优选地，步骤(2)中所述四氢锂铝和化合物2的摩尔比为0.5-1.5：0.5-1.5，优选为0.8-1.2：0.8-1.2，进一步优选为1：1。优选地，步骤(2)中四氢锂铝溶液为四氢锂铝的无水乙醚悬浊液，化合物2溶液为化合物2的乙醚溶液。优选地，步骤(2)中的反应温度为10-40℃，反应时间为2-6小时，优选反应温度为20-30℃，反应时间为3-5小时，进一步优选反应温度为25℃，反应时间为4小时。优选地，步骤(2)反应结束后，冰水浴下，向反应液中加入乙酸乙酯淬灭反应，逐滴加入饱和碳酸氢钠溶液，至无固体生成，加入无水硫酸钠，搅拌。抽滤，固体用乙酸乙酯清洗。合并滤液减压浓缩，残留物经柱层析纯化，得到化合物3。优选地，步骤(3)中所述化合物3、TCCA和TEMPO的摩尔比为4-12：4-14：0.05-0.13，优选为6-10：6-12：0.07-0.11，进一步优选为8.66：8.9：0.09。优选地，步骤(3)中所述溶剂为二氯甲烷。优选地，步骤(3)中的反应温度为-10-10℃，反应时间为0.2-0.8小时，优选反应温度为-5-5℃，反应时间为0.3-0.7小时，进一步优选反应温度为0℃，反应时间为0.5小时。优选地，步骤(3)反应结束后，反应液直接经柱层析，浓缩得到化合物4。优选地，步骤(4)中所述化合物4、化合物5、醋酸钠和氰基硼氢化钠的摩尔比为5-15：10-20：30-70：10-30，优选为8-12：12-18：40-60：15-25，进一步优选为10.04：15.06：50.2：20.08。优选地，步骤(4)中所述溶剂为甲醇。优选地，步骤(4)中的反应温度为10-40℃，反应时间为8-16小时，优选反应温度为20-30℃，反应时间为10-14小时，进一步优选反应温度为25℃，反应时间为12小时。优选地，步骤(4)反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，浓本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种曲马胺化合物，其特征在于，所述曲马胺化合物的结构式如下：优选地，所述曲马胺化合物的结构式为如下结构式中的一种或多种：进一步优选地，所述曲马胺化合物的结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种曲马胺化合物，其特征在于，所述曲马胺化合物的结构式如下：
优选地，所述曲马胺化合物的结构式为如下结构式中的一种或多种：
进一步优选地，所述曲马胺化合物的结构式如下：
2.一种曲马胺化合物的合成方法，其特征在于，将Garner’s醛逐次连接门冬氨酸，每次连接之后分别将羟基氧化为羧基。
3.根据权利要求2所述的一种曲马胺化合物的合成方法，其特征在于，合成路线如下：
4.根据权利要求2所述的一种曲马胺化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将N-R1-L/D-丝氨酸甲酯溶于溶剂中，依次加入2,2-二甲氧基丙烷和三氟化硼乙醚，反应得到化合物2；
(2)向四氢锂铝溶液中，滴加步骤(1)所得化合物2溶液，反应得到化合物3；
(3)将步骤(2)所得化合物3溶于溶剂中，加入TCCA，接着慢慢滴加TEMPO溶液，反应得到化合物4；
(4)将化合物4、化合物5、醋酸钠溶于溶剂中，加入氰基硼氢化钠，反应得到化合物6；
(5)将化合物6、碳酸氢钠加入到溶剂中，滴加R3Cl溶液，反应得到化合物7；
(6)将化合物7溶于溶剂中，加入对甲基苯磺酸一水合物反应得到化合物8；
(7)将化合物8加入到溶剂中，加入溴化钠和TEMPO，接着再加入TCCA，反应得到化合物9；
(8)将化合物9、碳酸钾和溴代R2加入到溶剂中，反应得到化合物10；
(9)将化合物10溶于溶剂中，加入三氟乙酸，反应得到化合物11；
(10)将化合物11、化合物4、醋酸钠溶于溶剂中，加入氰基硼氢化钠，反应得到化合物12；
(11)将化合物12、碳酸氢钠加入溶剂中，滴加R3Cl溶液，反应得到化合物13；
(12)将化合物13溶于溶剂中，加入对甲基苯磺酸一水合物，反应得到化合物14；
(13)将化合物14、饱和碳酸氢钠水溶液加入到溶剂中，加入溴化钠和TEMPO，再加入TCCA，反应得到化...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶元杰，郑祥建，黄勤儿，
申请(专利权)人：厦门聚生元医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：福建;35