本发明专利技术涉及式（Ⅰ）β淀粉样蛋白生成抑制剂含氟和三氟烷基杂环磺酰胺及其衍生物，其中Ｔ为ＣＨＯ、ＣＯＲ↓［８］或Ｃ（ＯＨ）Ｒ↓［１］Ｒ↓［２］；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］为氢、任选取代的低级烷基、ＣＦ↓［３］、任选取代的烯基或任选取代的炔基；Ｒ↓［３］为氢或任选取代的低级烷基；Ｒ↓［４］为（ＣＦ↓［３］）↓［ｎ］烷基、（ＣＦ↓［３］）↓［ｎ］（取代烷基）、（ＣＦ↓［３］）↓［ｎ］烷基苯基、（ＣＦ↓［３］）↓［ｎ］烷基（取代苯基）或（Ｆ）↓［ｎ］环烷基；ｎ＝１－３；Ｒ↓［５］为氢、卤素、ＣＦ↓［３］、Ｙ＝Ｃ时与Ｙ稠合的二烯或Ｙ＝Ｃ时与Ｙ稠合的取代二烯；Ｗ、Ｙ和Ｚ为Ｃ、ＣＲ↓［６］或Ｎ，其中Ｗ、Ｙ或Ｚ中的至少一个为Ｃ；Ｒ↓［６］为氢、卤素或任选取代的低级烷基；Ｘ为Ｏ、Ｓ、ＳＯ↓［２］或ＮＲ↓［７］；Ｒ↓［７］为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的苄基或任选取代的苯基；和Ｒ↓［８］为低级烷基、ＣＦ↓［３］或任选取代的苯基。还描述了制备和使用这些化合物抑制β淀粉样蛋白生成的方法和用于治疗阿尔茨海默病和唐氏综合征。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及含氟和三氟烷基的杂环磺酰胺(3淀粉样蛋白(amyloid) 生成抑制剂及其衍生物，涉及它们的制备方法、包含它们的组合物和 使用它们的治疗方法。特别是这些抑制剂具有治疗阿尔茨海默病的实 用性。
技术介绍
阿尔茨海默病(AD)在老年人中为最常见的痴呆(丧失记忆)形式。 在脑中发现AD的主要病理性损伤由细胞外斑块形式P淀粉样蛋白沉 积、血管病以及细胞内高磷酸化T蛋白聚集的神经原纤维缠结(tangles) 组成。新近证据表明脑内高P淀粉样蛋白水平不仅先于T病变，且还与 认知能力减退有关。还提示p淀粉样蛋白在AD中的病因角色，最近 的研究表明在细胞培养基中聚集的P淀粉样蛋白毒害神经元。(3淀粉样蛋白主要由39至42个氨基酸肽组成，由称为淀粉样蛋 白前体蛋白(APP)的较大前体蛋白通过p蛋白酶和Y分泌酶的连续作用 产生。尽管罕见，但早期AD发作的情况归因于APP中的遗传突变， 该突变导致总P淀粉样蛋白生成过量或其更多的聚集前 (aggregation-prone)42氨基酸同种型。此外，患有唐氏(Down，s)综合征的人具有含编码APP的基因的另外染色体， 水平并必然在生命后期发生AD。因而具有高(3淀粉样蛋白组合物有不断的需求'
技术实现思路
这些化合物用于治疗其中(3淀粉样蛋白水平增高的病症(例如 AD、唐氏综合征)。将这些化合物全身性给予处于这些疾病风险、或 患有这些疾病的患者可降低这些患者脑内p淀粉样蛋白水平，并随后 减少毒性P淀粉样蛋白聚集。有益的是，出乎意料之外地发现含三氟烷基和氟的式(I)杂环磺酰 胺化合物具有良好的p-淀粉样蛋白抑制活性。与无三氟烷基或氟基的 相应化合物相比，式(I)化合物特征在于增加抗氧化稳定性(l期代谢稳 定性)。此外，与无三氟烷基或氟基的相应化合物相比，发现本文中的 式(I)化合物增加代谢稳定性和循环半衰期，因此提高生物活性。另外，发现与相应的未氟化化合物相比，式(I)含三氟烷基和氟化 合物增加效能。因此与现有技术化合物相比，预计本专利技术化合物可在 减少的剂量下有用。阅读以下专利技术详述后，本专利技术的这些和其它方面对本领域技术人 员而言是显而易见的。专利技术详述在第一方面，本专利技术公开式(I)化合物、它们的药用制剂以及它们 在患者中调节P淀粉样蛋白生成的用途，所述患者处于由脑内高水平)3 淀粉样蛋白所致AD或其它疾病风险中或患有这些疾病。因此本专利技术 提供式(I)化合物及其药学上可接受的盐和/或水合物或前体药物<formula>formula see original document page 13</formula>其中T选自CHO、 COR8和C(OH)I^R2;R,和R2独立选自氢、低级烷基、取代低级烷基、CF3、烯基、取 代棒基、炔基和取代炔基；Rs选自氢、低级烷基和取代低级烷基；R4选自(CF3)n烷基、(CF3)n(取代烷基)、(CF3)n烷基苯基、(CF3)n 烷基(取代苯基)和(F)n环烷基； n=l-3;Rs选自氢、卣素、CF3、 Y=C时稠合至Y的二烯和Y=C时稠合 至Y的取代二烯；W、 Y和Z独立选自C、 CR^和N,条件—是W、 Y或Z中的至} —个必须为C;Re选自氢、卣素、低级烷基和取代^f氐级烷基；X选自O、 S、 S02和NR7;R7选自氢、低级烷基、取代低级烷基、千基、取代千基、笨基和取代笨基；和Rs选自低级烷基、CF3、苯基和取代苯基。在这些化合物中，优选的化合物成员为那些其中R4为(CF3)n烷基的化合物，例如CF3、 CF3CH2、 CH(CH3)CH2CF3、 CH(CH2CF3)2或CH(CF3)2。其它优选的成员包括其中R4为(F)n环烷基的化合物，优选(F)2环烷基，更优选(F》环己烷和双环己烷，以及最优选4,4-二 氟-环己烷和4，4-二氟双环-3-己烷。在一个实施方案中，T为C(OH)R^R2， Ro和R2为氢，R;为氩， R4为(CF3)2CH,优选R4为S-立体化学，Rs为卤素，和W=C, X=S， Y=CH, Z=CH且磺酰胺连接至漆吩环C-2位。在另一个实施方案中，T为CHO, R!和R2为氢，113为氬，& 为CH(CH3)CH2CF3， R5为卣素，和W=C, X=S， Y=CH， Z=CH,且 磺酰胺连接至p塞吩环C-2位。在再一个实施方案中，T为C(0)R8， R,和R2为氢，R3为氢，& 为CF3CH2(CH3)CH, R5为卣素，Rg为CH3，和W-C， X=S， Y=CH, Z=CH，且磺酰胺连接至塞吩环C-2位。在还另一个实施方案中，T为C(OH)R,R2， R,和R2为氢，、为 氢，R4》(CH2CF3)2CH, Rs为卣素，和W-C， X=S， Y=CH， Z=CH， 且磺酰胺连接至瘗吩环C-2位。在仍再一个实施方案中，T为C(OH)R，R2，、和R2为CH3， R3 为氢，R4为CF3CH2(CH3)CH, Rs为卣素，和W=C， X=S， Y=CH, Z=CH，且》黄酰胺连接至p塞吩环C-2位。在另一个实施方案中，T为C(OH)P4R2， R4为CH3， R2为氩，R3 为氢，R4为(CF3)2CH， Rs为卣素，和W=C， X=S， Y=CH， Z=CH, 且磺酰胺连接至p羞汾环C-2位。在还再一个实施方案中，T为C(OH)R,R2， R!和R2为氢，113为 氢，R4为(F)2环烷基，Rs为卣素，和W=C， X=S， Y=CH, Z=CH, 且磺酰胺连接至潘吩环C-2位。W-X-Y-Z-C杂环与S02基团的连接点并非对本专利技术的限定。但 是，在一个优选的实施方案中，该环通过石友原子与S02基团连接。但 是，该环可通过N杂原子连接。本专利技术化合物可含有一个或多个不对称碳原子，并且该化合物中 的一些可含有一个或多个不对称(手性)中心，因此可产生旋光异构体 和非对映体。虽然式(I)中显示没有考虑立体化学，但当式(I)化合物含 一个或多个手性中心时，至少p-氛基醇的手性中心为S-立体化学。最优选与N、 R3和R4连接的碳原子为S-立体化学。因此，本专利技术包括这类旋光异构体和非对映体；以及外消旋和拆分对映异构純的立体异构体；和R和S立体异构体的其它混合物，及其药学上可接受的盐、 水合物和前体药物。本文中使用的术语"烷基"指具有1至10个碳原子的直链和支 链饱和脂族烃基，优选1至8个碳原子，且最优选1至6个碳原子； 本文中使用的术语"低级烷基"指具有1至6个碳原子的直链和支链 饱和脂族烃基；"烯基"将包括具有至少一个碳-碳双键和2至8个碳 原子的直链和支链烷基，优选2至6个碳原子；"炔基"将包括具有 至少一个碳-碳三键和2至8个碳原子的直链和支链烷基，优选2至6 个碳原子。术语"取代烷基"、"取代烯基"和"取代炔基"指具有1至3 个取代基的上述烷基、烯基和炔基，优选该取代基独立选自卣素、CN、 OH、 N02、氨基、芳基、杂环、取代芳基、取代杂环、烷氧基、取代 烷氧基、芳l基、取代芳氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基和芳 硫基。这些取代基可与烷基、烯基或炔基的任何碳连接，条件是该连 接构成稳定的化学部分。本文中使用的术语"环烷基"描述的是具有3个以上碳原子并形本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物的前体药物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｔ选自ＣＨＯ、ＣＯＲ↓［８］和Ｃ（ＯＨ）Ｒ↓［１］Ｒ↓［２］； Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立选自氢、低级烷基、取代低级烷基、ＣＦ↓［３］、烯基、取代烯基、炔基和取代炔基； Ｒ↓［３］选自氢、低级烷基和取代低级烷基； Ｒ↓［４］选自（ＣＦ↓［３］）↓［ｎ］烷基、（ＣＦ↓［３］）↓［ｎ］（取代烷基）、（ＣＦ↓［３］）↓［ｎ］烷基苯基、（ＣＦ↓［３］）↓［ｎ］烷基（取代苯基）和（Ｆ）↓［ｎ］环烷基； ｎ＝１－３； Ｒ↓［５］选自氢、卤素、ＣＦ↓［３］、Ｙ＝Ｃ时稠合至Ｙ的二烯和Ｙ＝Ｃ时稠合至Ｙ的取代二烯； Ｗ、Ｙ和Ｚ独立选自Ｃ、ＣＲ↓［６］和Ｎ，条件是Ｗ、Ｙ或Ｚ中的至少一个必须为Ｃ； Ｒ↓［６］选自氢、卤素、低级烷基和取代低级烷基； Ｘ选自Ｏ、Ｓ、ＳＯ↓［２］和ＮＲ↓［７］； Ｒ↓［７］选自氢、低级烷基、取代低级烷基、苄基、取代苄基、苯基和取代苯基；和 Ｒ↓［８］选自低级烷基、ＣＦ↓［３］、苯基和取代苯基。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：AF克雷夫特，L雷斯尼克，SC迈尔，G迪亚曼蒂迪斯，DC科尔，王听中，RJ加兰特，M霍克，BL哈里森，张民生，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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