一种用硫酚或硫醇制备亚磺酸酯的方法技术

本发明专利技术公开了一种用硫酚或硫醇制备亚磺酸酯的方法，步骤包括：步骤1、氧化酯化，在耐压反应瓶中，加入1当量的硫醇或是硫酚，同时加入4‑6当量的脂肪醇类化合物，一起置入耐压反应瓶中；再加入1.5‑2当量的氧化剂和2％‑4％摩尔当量的催化剂，加入氯仿为反应溶剂，氮气保护，封管，在20℃～50℃温度下反应2‑3小时；氯仿加入量以硫酚或硫醇为基准，每毫摩尔硫酚或硫醇加入2‑3毫升氯仿；步骤2、分离纯化，耐压反应瓶反应结束后，减压除去溶剂，利用洗脱剂对残留物进行柱层析分离，得到亚磺酸酯。本发明专利技术的方法简单，成本低，产品稳定，便于推广。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化合物制备
，涉及一种用硫酚或硫醇制备亚磺酸酯的方法。
技术介绍
亚磺酸酯是不对称合成中非常重要的手性前体，常用于构建具有手性的药物分子，亚磺酸酯及其类似物如硫代亚磺酸酯、亚磺酰胺等是一类重要的医药中间体，也是一类具有多种生物活性的结构片段。在生物医药领域可以用作生物酶的抑制剂，具有较独特的生物活性，同时由于该物质本身具有一个手性中心，也常用于制备具有光学活性的亚砜类医药中间体。目前，亚磺酸酯及其衍生物的制备主要有以下两种方法：一是以磺酰氯为原料：1987年，美国Sharpless课题组报道了一种以醇和磺酰氯为原料一步合成亚磺酸酯的方法。在三乙胺和亚磷酸三甲酯的作用下，二氯甲烷中回流，得到亚磺酸酯类化合物。反应如下式所示：该方法具有较好的普适性，反应条件温和等特点，但反应底物芳基磺酰氯不易保存，商品化数目不多，不易进行底物的拓展。二是以亚磺酸及亚磺酰氯为原料：2006年，Hajipour课题组报道了以亚磺酸和醇为原料，在N,N-二环己基碳酰亚胺(DCC)的作用下，无溶剂得到手性亚磺酸醋的方法。但底物亚磺酸极不稳定，不容易获取，因而制约了该方法的普适性。其制备反应过程表达式如下式所示：亚磺酰氯与醇反应是合成亚磺酸酯的另一种有效方法。其制备反应过程表达式如下式所示：以亚磺酰氯为原料制备亚磺酸酯具有反应时间短、清洁、后处理容易的特点，但底物亚磺酰氯较磺酰氯更不稳定，严重制约了该方法在合成亚磺酸酯化合物中的应用范围。
技术实现思路
本专利技术提供了一种用硫酚或硫醇制备亚磺酸酯的方法，解决了现有技术中原料的获取比较繁琐，不稳定，不易保存的问题。本专利技术的技术方案是，一种用硫酚或硫醇制备亚磺酸酯的方法，按照以下步骤实施：步骤1、氧化酯化在耐压反应瓶中，加入1当量的硫醇或是硫酚，同时加入4-6当量的脂肪醇类化合物，一起置入耐压反应瓶中；再加入1.5-2当量的氧化剂和2％-4％摩尔当量的催化剂，加入氯仿为反应溶剂，氮气保护，封管，在20℃～50℃温度下反应2-3小时；氯仿加入量以硫酚或硫醇为基准，每毫摩尔硫酚或硫醇加入2-3毫升氯仿；步骤2、分离纯化耐压反应瓶反应结束后，减压除去溶剂，利用洗脱剂对残留物进行柱层析分离，得到亚磺酸酯。本专利技术的有益效果是，该方法原料简单易得、反应步骤少、反应时间短、副产物少、温度低、后处理方便和产率高。按照本专利技术方法获得的亚磺酸酯及其衍生物，其产率在35-88％之间，特别地，当4-甲基苯硫酚与乙醇反应时，其产率可以达到88％，因而本专利技术能够作为合成亚磺酸酯及其衍生物的重要方法之一。与现有的方法相比，本专利技术方法具有以下优点：1)该方法为单步反应；2)该方法中原料易得，大部分商业化的硫酚及脂肪醇均可参与反应，分离纯化简单，作为重要的药物中间体，具有较好的应用前景与应用价值。具体实施方式本专利技术用硫酚或硫醇制备亚磺酸酯的方法，按照以下步骤实施：步骤1、氧化酯化在耐压反应瓶中，加入1当量的硫醇或是硫酚，同时加入4-6当量的脂肪醇类化合物，一起置入耐压反应瓶中；再加入1.5-2当量的氧化剂和2％-4％摩尔当量的催化剂，加入氯仿为反应溶剂，氮气保护下，封管，油浴条件下加热搅拌，在20℃～50℃温度下反应2-3小时。氯仿加入量以硫酚或硫醇为基准，每毫摩尔硫酚或硫醇加入2-3毫升氯仿。氧化剂为高价碘试剂，选用二醋酸碘苯、亚碘酰苯或二氯碘苯中的一种。催化剂为钯催化剂，选用醋酸钯。采用芳基硫酚时，芳基硫酚与二醋酸碘苯的摩尔比为1：1.5～2，在二醋酸碘苯过量的前提下，反应进行充分，可实现较高的产率。步骤2、分离纯化耐压反应结束后，减压除去溶剂，利用洗脱剂对残留物进行柱层析分离，得到亚磺酸酯(及其衍生物)，结构式分别见下式(1)和式(2)：其中，Ar代表芳环，芳环上的取代基数目为一个或多个，芳环上的取代基独立选自氢、卤基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基或酯基；R为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基之一。柱层析分离中使用的洗脱剂选用体积比为4～6：1的石油醚：乙酸乙酯，当使用5：1比例的洗脱剂进行分离纯化时，产物能与杂质实现完全分离，纯化效果较佳。本专利技术方法上述步骤涉及的反应过程分别如下式(3)和式(4)所示：其中的Ar为苯基、取代芳基及芳杂基；R为烷基；alkyl,R为烷基。如无特别说明，本专利技术以下实施例所涉及的溶剂和试剂均买自市售商业化产品，使用前未纯化；1当量表示质量或物质的量的数量，在以下实施例中均指1mmol质量份。实施例1.化合物A的合成(表1，序号1)将1mmol的4-氯苯硫酚，6mmol的乙醇，1.5mmol的二醋酸碘苯，2mg的醋酸钯和2ml的氯仿加入耐压反应瓶中，氮气保护，在35℃温度下封管反应2小时；反应结束冷却至室温后，减压除去溶剂，将残留物用柱层析进行纯化分离，洗脱剂选用体积比为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，得到淡黄色油状液体产物A。化合物结构通过核磁与已知化合物对比确认。核磁共振氢谱：1H-NMR数据(300MHz，CDCl3)：δ7.66-7.63(m,2H),7.52-7.49(m,2H),4.13-4.08(m,1H,CH2),3.74-3.69(m,1H,CH2),1.28(t,J＝6.5Hz,3H,CH3).核磁共振碳谱：13C-NMR数据(75MHz，CDCl3)：δ143.3,138.4,129.3,126.8,61.3,15.6。实施例2.化合物B的合成(表1，序号2)将1mmol的4-氟苯硫酚，6mmol的乙醇，1.5mmol的二醋酸碘苯，2mg的醋酸钯和2ml的氯仿加入耐压反应瓶中，氮气保护，在25℃温度下封管反应2.5小时；反应结束冷却至室温后，减压除去溶剂，将残留物用柱层析进行纯化分离，洗脱剂选用体积比为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，得到淡黄色油状液体产物B。化合物结构通过核磁与已知化合物对比确认。核磁共振氢谱：1H-NMR数据(300MHz，CDCl3)：δ7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),4.14-4.09(m,1H,CH2),3.76-3.71(m,1H,CH2),1.28(t,J＝6.5Hz,3H,CH3).核磁共振碳谱：13C-NMR数据(75MHz，CDCl3)：δ156.9,131.2,125.9,116.1,61.4,15.4。实施例3.化合物C的合成(表1，序号3)将1mmol的4-溴苯硫酚，5mmol的乙醇，1.5mmol的二醋酸碘苯，2mg的醋酸钯和2ml的氯仿加入耐压反应瓶中，氮气保护，在30℃温度下封管反应2.75小时。反应结束冷却至室温后，减压除去溶剂，将残留物用柱层析进行纯化分离，洗脱剂选用体积比为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，得到淡黄色油状液体产物C。化合物结构通过核磁与已知化合物对比确认。核磁共振氢谱：7.67-7.64(m,2H),7.58-7.53(m,2H),4.12-4.06(m,1H,CH2),3.73-3.67(m,1H,CH2),1.29(t,J＝6.5Hz,3H,CH3).核磁共振碳谱：13C-NMR数据(75MHz，CDCl3)：δ143.9,132.3,126.9,116.1,61.3,15.6。实施例4.化合物D的合成(表1，序号4)将1mmol的β-萘硫酚，5本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用硫酚或硫醇制备亚磺酸酯的方法，其特征是，按照以下步骤实施：步骤1、氧化酯化在耐压反应瓶中，加入1当量的硫醇或是硫酚，同时加入4‑6当量的脂肪醇类化合物，一起置入耐压反应瓶中；再加入1.5‑2当量的氧化剂和2％‑4％摩尔当量的催化剂，加入氯仿为反应溶剂，氮气保护，封管，在20℃～50℃温度下反应2‑3小时；氯仿加入量以硫酚或硫醇为基准，每毫摩尔硫酚或硫醇加入2‑3毫升氯仿；步骤2、分离纯化耐压反应瓶反应结束后，减压除去溶剂，利用洗脱剂对残留物进行柱层析分离，得到亚磺酸酯。

【技术特征摘要】
1.一种用硫酚或硫醇制备亚磺酸酯的方法，其特征是，按照以下步骤实施：步骤1、氧化酯化在耐压反应瓶中，加入1当量的硫醇或是硫酚，同时加入4-6当量的脂肪醇类化合物，一起置入耐压反应瓶中；再加入1.5-2当量的氧化剂和2％-4％摩尔当量的催化剂，加入氯仿为反应溶剂，氮气保护，封管，在20℃～50℃温度下反应2-3小时；氯仿加入量以硫酚或硫醇为基准，每毫摩尔硫酚或硫醇加入2-3毫升氯仿；步骤2、分离纯化耐压反应瓶反应结束后...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭圣荣，袁艳琴，
申请(专利权)人：丽水学院，
类型：发明
国别省市：浙江;33