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生产高纯度多晶型(Ⅰ)盐酸多奈哌齐的新方法技术

技术编号:1503248 阅读:249 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术提供了新的、工业上可实现和经济上优选的生产高纯度多晶型(Ⅰ)形态学晶型(Ⅰ)的1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基]甲基哌啶盐酸盐,即在下列反应方案中显示的盐酸多奈哌齐。在该方法的关键步骤之一中,在氢化过程中,将5,6-二甲氧基-2-(吡啶-4-基亚甲基)茚满-1-酮盐酸盐使用Pd碳饱和,以获得超过97%HPLC纯度的4-[(5,6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基]-甲基哌啶。在结晶步骤中,使多奈哌齐-盐酸盐从含水醇溶剂中结晶以获得至少99.95%HPLC纯度的多晶型(Ⅰ)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于制备高纯度多晶型(I)形态学晶型的盐酸多奈哌齐(donepezil),即,式I的l-千基-4-甲基哌啶盐酸盐。
技术介绍
式I的盐酸多奈哌齐因其优良的抗乙酰基胆碱酯酶活性而为人所 知,并且它是用于治疗和预防疾病例如阿尔茨海默病和老年性痴呆的 药物制剂中的有效活性成分。(i)已知有数种用于制备盐酸多奈哌齐的方法。它们中的大多数包括 侧链中或/和吡啶环的乙烯双键("叶立德"(ylide)键)的催化氢 化。这些方法的一部分在节化后应用氢化。根据欧洲专利No. 296, 560 的实施例4,如在下一个方案中所示,通过还原1-节基-4--曱基-哌啶盐酸盐,获得盐酸多奈哌 齐。根据该专利的实施例3,在-70'C,在丁基锂存在下,在工业上冗 长的反应中,使5,6-二甲氧基-1-茚满酮与复杂且昂贵制备的N-节基-哌啶(pyperidin)-4-甲醛反应,形成1-节基-4--甲基-哌咬盐酸盐。<formula>formula see original document page 4</formula>根据该专利中公开的另一种方法,使5,6-二曱氧基-l-茚满酮与N-苯甲酰基-哌啶-4-甲醛反应,并且在形成的"叶立德"化合物饱和 后,去除苯甲酰基,并通过N-节化作用获得终产物。这些方法的共同 缺点是昂贵的原料、极端的反应条件(-70 C)和低收率。欧洲专利No. 296, 560中也揭示了通常使用的活性成分形式,多 奈哌齐盐酸盐。将反应混合物通过柱色镨法纯化,然后将碱溶解于二 氯甲烷中,然后将其用盐酸乙酸乙酯处理,接着在减压下蒸发至干燥。 将结晶物质从二异丙醚中重结晶。在PCT公开文本No. WO 97/46, 526和WO 97/46, 527中,根据更 早的欧洲专利No. 296, 560可获得的盐酸多奈哌齐的晶型被命名为多 晶型(I),并且其特征为在KBr压片中获得的下列IR镨带463, 502, 563, 589, 604, 701, 750, 759, 799, 860, 922, 947, 972, 1012, 1012,1038, 1104, 1120, 1128, 1175, 1192, 1218, 1250, 1267, 1316, 1368, 1410, 1433, 1440, 1455, 1472, 1502, 1591, 1606, 1644, 1684 2412, 2530, 2559, 2595, 2620, 2717, 2840, 2858, 2924, 3004, 3074 3259, 3373, 3547, 3589 cnf1。PCT公开文本No. W0 97/22,584中描述了下面复杂的九步合成, 完成它同样非常困难xHCI 01在一部分合成方法中,将包括饱和侧链和哌啶环的中间体转变成 终产物。在PCT公开文本No. W0 00/09,483中,描述了同样复杂的七步合 成,其中在节化后,通过环化饱和的中间体形成-引味环。<formula>formula see original document page 6</formula>根据欧洲专利申请No. EP 1, 386, 607,通过将l-千基-4--哌啶去乙氧羰基化, 获得多奈哌齐碱。在PCT公开文本No W0 05/03, 092中的相似程序中,同样在最后 步骤中除去过量的基团(Y):<formula>formula see original document page 6</formula>因为上述方法收率低,所以不能将它们考虑作为工业化方法。 下面方法的共同缺点是大量使用昂贵的亚当斯(Adam's)催化剂 (Pt02)。在欧洲专利申请No. 1,(M7, 674中,首先由5, 6-二甲氧基-l-茚 满酮产5, 6-二曱氧基-2-乙氧基羰基-2- -1-茚满酮,接着去乙氧基羰基化,然后将其转换为节基-卣化物季 盐。通过氢化作用由季盐获得终产物。<formula>formula see original document page 6</formula> 根据欧洲专利申请No. 711, 756中描述的方法,在缩合反应中, 由5, 6-二甲氧基-l-茚满酮-4-醛(aldehide )制备4--甲基-吡啶,用节基-卣化物将其季铵化。将该季 盐在催化环境中氢化上述方法的主要缺点是大规模使用昂贵的催化剂。我们的研究经 验证明,在这些情况中,会出现大量的不需要的脱千基化和过氢化的 4汙生物(例如环己酮(cyclohexyl one))。在这些方法中,没有报告产物的纯度,并且没有给出盐酸盐的生 产方法。同样,在美国专利No. 6, 649, 765中使用了 4--甲基-吡啶。在此,在存在10 % (m/m)亚当斯催化 剂下,将原料还原,然后将产生的吡啶衍生物节化。在PCT公开文本No. W0 (M/082,685 Al中发现了相似的方法。在 该方法中,借助于钯催化剂,将"叶立德"键氢化,然后将10%亚当 斯催化剂用于吡啶环的氢化在 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2 (2002)2565-2568 和 Journal of Pharmaceutical and Biomedicinal Analysis 11 (2004) 1047-1058中发表了在钯催化剂存在下的"叶立 德"双键的饱和。后一篇论文描述了在基础培养基中,4--甲基-吡啶产生了四种不同的产物,从该产 物中可以制备多奈哌齐的杂质。在这两项申请中,将4_-甲 基-吡啶碱还原。在PCT公开文本No. WO 04/082, 685中,提到但没有 详细说明不仅可以适当还原碱,而且可以还原它的盐。然而,该申请 没有报告关于所产生的产物的表观纯度差异。在再现实验中,我们也确认了 Journal of Pharmaceutical and Biomedicinal Analysis这篇论文的成立。在碱的还原过程中,令人 遗憾的是,不仅"叶立德"双键和吡啶环被饱和,而且至少部分地5, 6-二曱氧基-l-茚满酮的酮基团也被饱和。根据PCT公开文本No. W0 05/076,749,多奈哌齐是在下面的反 应方案中获得的在美国专利申请No. 04/143, 121中发现的方法中,将4--甲基-吡啶氢化形成4- -曱基-哌啶,接着千化得到多奈哌齐。根据我们 的经验,以这种方法,通过碱的氢化作用,不能以工业化规^=莫生产足 够纯的多奈哌齐。在PCT公开文本No. W0 05/044,805中,多奈哌齐是根据下面的 反应方案进行制备的o基本上已知氩化步骤影响终产物的纯度。关于氢化作用,虽然原则上该说明书根据实施例2和6确定了广泛多种的催化剂,但在实践 中,仅限于明显使用Pt02催化剂。该催化剂的应用不仅使得该方法太 昂贵,而且还涉及不能完全控制氢化以及不能避免产生氢化不足和过 氢化的产物的风险。对甲苯磺酸盐的应用也有缺点,这可见于列表于 这篇文章实施例1和2中的比较结果。
技术实现思路
本专利技术提供了新的、工业本文档来自技高网
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【技术保护点】
制备高纯度式Ⅰ的多晶型(Ⅰ)盐酸多奈哌齐的方法, *** 该方法通过氢化Ⅳ的5,6-二甲氧基-2-(吡啶-4-基亚甲基)茚满-1-酮盐中间体,随后苄化获得的式Ⅴ的4-[(5,6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基]-甲基哌啶中间体,随后通过使式Ⅵ的多奈哌齐碱反应进行成盐步骤,并随后从包含短碳链醇的溶液中使获得的式Ⅰ的盐酸多奈哌齐重结晶来进行, 该方法包括: a.在炭Pd催化剂存在下,完成所述式Ⅳ的5,6-二甲氧基-2-(吡啶-4-基亚甲基)茚满-1-酮盐酸盐的氢化, b.通过使式Ⅵ的多奈哌齐碱与乙酸反应完成所述成盐步骤,然后将乙酸盐萃取到水相中,然后在碱存在下,将它再次转化为多奈哌齐碱,然后在氯化氢存在下将后者转化为式Ⅰ的盐酸多奈哌齐,以及 c.通过从包含2-18%水的含水醇溶液中沉淀多晶型(Ⅰ)盐酸多奈哌齐产物,完成所述重结晶。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员:J诺伊I格赖纳J乔鲍伊S高劳德瑙伊
申请(专利权)人:吉瑞工厂
类型:发明
国别省市:HU[匈牙利]

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