1-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-2,4-二氧代-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸的盐制造技术

技术编号:15028435 阅读:19 留言:0更新日期:2017-04-05 04:08
本发明专利技术涉及新的式(I)的1-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-2,4-二氧代-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸的盐、特别是氨基酸盐(例如赖氨酸盐)和碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、其制备方法、含有其的药剂以及其在治疗疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及新的式(I)的1-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-2,4-二氧代-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸的盐、特别涉及氨基酸盐(例如赖氨酸盐)和碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、其制备方法、含有其的药剂以及其用于防治疾病的用途。1-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-2,4-二氧代-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸,其制备和其作为糜蛋白酶抑制剂的用途记载在专利申请PCT/EP2013/059286(参见实施例189)中,并相应为式(I)的化合物:以下,式(I)的化合物称为游离酸。已发现,对于一些应用而言,所述游离酸的溶解性不足,因此无法无条件地适用于制剂中。出人意料地,我们发现了新的盐。这些盐具有明显不同的且在每种情况下特征性的X射线衍射图(表1,图1、2和3)。本专利技术提供氨基酸盐和碱金属盐形式的式(I)的化合物。本专利技术提供赖氨酸盐形式(特别是L-赖氨酸盐形式)或钠盐或钾盐形式的式(I)的化合物。本专利技术提供L-赖氨酸盐形式的式(I)的化合物,其在X射线衍射图中主要具有以下优选的2θ角的最大峰值:16.9。优选地,本专利技术提供L-赖氨酸盐形式的式(I)的化合物,其在X射线衍射图中主要具有以下优选的2θ角的最大峰值:16.9、22.3和20.0。更优选地,本专利技术提供L-赖氨酸盐形式的式(I)的化合物,其在X射线衍射图中主要具有以下优选的2θ角的最大峰值:16.9、22.3、20.0、16.7、19.2、10.9和12.2。更优选地,本专利技术提供L-赖氨酸盐形式的式(I)的化合物,其在X射线衍射图中主要具有以下优选的2θ角的最大峰值:16.9、22.3、20.0、16.7、19.2、10.9、12.2、9.9和21.6。此外,本专利技术提供钠盐形式的式(I)的化合物,其在X射线衍射图中主要具有以下优选的2θ角的最大峰值:17.6。优选地,本专利技术提供钠盐形式的式(I)的化合物,其在X射线衍射图中主要具有以下优选的2θ角的最大峰值:17.6、17.9和19.1。更优选地,本专利技术提供钠盐形式的式(I)的化合物,其在X射线衍射图中主要具有以下优选的2θ角的最大峰值:17.6、17.9、19.1、18.1、12.8、5.9和18.9。更优选地,本专利技术提供钠盐形式的式(I)的化合物,其在X射线衍射图中主要具有以下优选的2θ角的最大峰值:17.6、17.9、19.1、18.1、12.8、5.9、18.9、29.0和19.6。此外,本专利技术提供钾盐形式的式(I)的化合物,其在X射线衍射图中主要具有以下优选的2θ角的最大峰值:23.7。优选地,本专利技术提供钾盐形式的式(I)的化合物,其在X射线衍射图中主要具有以下优选的2θ角的最大峰值:23.7、15.3和20.5。更优选地,本专利技术提供钾盐形式的式(I)的化合物,其在X射线衍射图中主要具有以下优选的2θ角的最大峰值:23.7、15.3、20.5、10.4、30.0、21.7和6.00。更优选地,本专利技术提供钾盐形式的式(I)的化合物,其在X射线衍射图中主要具有以下优选的2θ角的最大峰值:23.7、15.3、20.5、10.4、30.0、21.7、6.0、19.8和18.0。与本专利技术有关的一般方面有药理性质、加工性、制备工艺、副作用概况、稳定性和药理活性,特别是对于式(I)化合物与L-赖氨酸的盐。出人意料地,式(I)化合物的L-赖氨酸盐以及钠盐和钾盐是结晶的(即使在经过悬浮液处理后)和贮存稳定的。因此,它们特别适合用于药物制剂(例如悬浮剂或乳剂)以及其他通过悬浮活性化合物(例如在湿法制粒或湿法研磨的情况下)制备的制剂中。在药物制剂中,采用高纯度的本专利技术的式(I)化合物的盐,特别是L-赖氨酸盐以及钠盐和钾盐。出于稳定性的原因,药物制剂主要包含式(I)化合物的盐(特别是其L-赖氨酸盐或钠盐或钾盐),且无更大比例的式(I)的化合物的任何其他形式。优选地,该药剂包含大于90重量%、特别优选大于95重量%的相应盐形式的式(I)化合物,基于存在的式(I)化合物的总量计。本专利技术的盐具有有价值的药理性质,并可用于人类和动物疾病的治疗和/或预防。本专利技术的盐为糜蛋白酶抑制剂,因此适于心血管、炎性、过敏性和/或纤维化疾病的治疗和/或预防。在本专利技术的上下文中,心血管系统的疾病或心血管疾病理解为意指例如以下的疾病:急性和慢性心力衰竭、动脉性高血压、冠心病、稳定型和不稳定型心绞痛、心肌缺血、心肌梗死、休克、动脉粥样硬化、心脏肥大、心脏纤维化、房性和室性心律失常、暂时和缺血性发作、中风、先兆子痫、炎性心血管疾病、外周和心血管疾病、外周灌注障碍、肺动脉高压、冠状动脉和外周动脉痉挛、血栓症、血栓栓塞性疾病、水肿发展(例如肺水肿、脑水肿、肾水肿或心力衰竭相关的水肿)和再狭窄(例如在溶栓治疗、经皮腔内血管成形术(PTA)、经皮冠状动脉成形术(PTCA)、心脏移植和搭桥手术后的再狭窄),以及微血管和大血管损伤(血管炎)、再灌注损伤、动脉和静脉血栓症、微量白蛋白尿、心肌机能不全、内皮功能障碍、外周和心脏血管疾病、外围灌注障碍、心力衰竭相关的水肿、纤维蛋白原和低密度LDL的水平升高以及纤溶酶原激活剂/抑制剂1(PAI-1)的浓度升高。在本专利技术的上下文中,术语“心力衰竭”还包括更特定或相关类型的疾病,例如急性失代偿性心力衰竭、右心衰竭、左心衰竭、整体衰竭、缺血性心肌病、扩张型心肌病、先天性心脏缺损、心脏瓣膜缺陷、与心脏瓣膜缺陷相关的心力衰竭、二尖瓣狭窄、二尖瓣关闭不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣关闭不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣关闭不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣关闭不全、合并心脏瓣膜缺陷、心肌炎症(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病心脏衰竭、酒精性心肌病、心脏储存障碍以及舒张性和收缩性心力衰竭。本专利技术的盐还适于多囊性肾病(PCKD)和抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)的预防和/或治疗。本专利技术的盐还适于肾脏疾病,特别是急性和慢性肾功能不全以及急性和慢性肾衰竭的治疗和/或预防。在本专利技术的上下文中,术语“急性肾功能不全”包括:需要和不需要透析的肾病、肾衰竭和/或肾功能不全的急性症状,以及潜伏或相关的肾脏疾病,例如肾灌注不足、透析低血压、量不足(例如脱水、失血)、休克、急性肾小球肾炎、溶血性尿毒症综合征(HUS)、血管毁...

【技术保护点】
1‑(3‑甲基‑2‑氧代‑2,3‑二氢‑1,3‑苯并噁唑‑6‑基)‑2,4‑二氧代‑3‑[(1R)‑4‑(三氟甲基)‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑1,2,3,4‑四氢嘧啶‑5‑甲酸的盐

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.08 EP 13192177.71.1-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-2,4-二氧代-3-[(1R)-4-(三氟
甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸的盐
2.权利要求1的盐,其特征在于,其为1-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-
基)-2,4-二氧代-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-
甲酸的氨基酸盐或碱金属盐。
3.权利要求1或2的盐,其特征在于,其为1-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-
6-基)-2,4-二氧代-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-
5-甲酸的赖氨酸盐。
4.权利要求1、2或3的盐,其特征在于,其为1-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁
唑-6-基)-2,4-二氧代-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氢嘧
啶-5-甲酸的L-赖氨酸盐。
5.权利要求4的盐,其特征在于,化合物的X射线衍射图具有以下的2θ角的最大峰值:
16.9。
6.权利要求4或5的盐,其特征在于,化合物的X射线衍射图具有以下的2θ角的最大峰
值:16.9、22.3和20.0。
7.权利要求1或2的盐,其特征在于,其为1-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-
6-基)-2,4-二氧代-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H...

【专利技术属性】
技术研发人员:B·奥利尼克B·凯尔MH·欣茨C·菲尔斯特纳M·杰斯科J·埃克斯达夫
申请(专利权)人:拜耳医药股份有限公司
类型:发明
国别省市:德国;DE

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