3-杂芳酰基氨基-丙酸衍生物及其作为药物的用途制造技术

本发明专利技术涉及式I化合物，其中Ht、G、R10、R30、R40、R50和R60具有权利要求书中所指明的含义，所述化合物是有价值的药用活性化合物。所述化合物是蛋白酶组织蛋白酶A的抑制剂，并用于如下疾病的治疗：如动脉粥样硬化、心力衰竭、肾脏病、肝病或炎性疾病。此外，本发明专利技术涉及式I化合物的制备方法、它们的用途和包含它们的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
本申请是中国申请号为201280046863.1、专利技术名称为“3-杂芳酰基氨基-丙酸衍生物及其作为药物的用途”且申请日为2012年7月25日的专利申请(PCT申请号为PCT/EP2012/064628)的分案申请。
本专利技术涉及式I化合物，其中Ht、G、R10、R30、R40、R50和R60具有如下指明的含义，所述化合物是有价值的药用活性化合物。所述化合物是蛋白酶组织蛋白酶A的抑制剂，并用于如下疾病的治疗：如动脉粥样硬化、心力衰竭、肾脏病、肝病或炎性疾病。此外，本专利技术涉及式I化合物的制备方法、它们的用途和包含它们的药物组合物。
技术介绍
组织蛋白酶A(EC＝3.4.16.5；基因符号CTSA)是一种蛋白酶，也称作溶酶体羧肽酶A或保护蛋白。它属于丝氨酸羧肽酶家族，该家族只包括两种其它哺乳动物的代表，即维甲酸可诱导的丝氨酸羧肽酶和卵黄羧肽酶样蛋白。在细胞内，组织蛋白酶A存在于溶酶体中，在其中所述组织蛋白酶A与β-半乳糖苷酶和神经氨酸酶形成高分子量复合物。组织蛋白酶A与这些糖苷酶的相互作用对于它们到达溶酶体的正确路径选择是必要的并保护它们使其免受溶酶体内的蛋白水解作用。由CTSA基因的各种突变引起的组织蛋白酶A的缺乏导致β-半乳糖苷酶和神经氨酸酶的继发性缺乏，其表现为常染色体隐性遗传的溶酶体贮存紊乱半乳糖唾液酸沉积症(cf.A.d'Azzoetal.,in\TheMetabolicandMolecularBasesofInheritedDisease\,vol.2(1995),2835-2837)。CTSA中多数已识别的突变是影响蛋白折叠或稳定性的错义突变。已经显示，这些突变均不出现在酶的活性部位(G.Rudenkoetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA95(1998),621-625)。相应地，溶酶体贮存紊乱能被催化无活性的组织蛋白酶A突变体所校正(N.J.Galjartetal.,J.Biol.Chem.266(1991),14754-14762)。因此组织蛋白酶A的结构功能可与其催化活性分离。经观察还强调，与CTSA基因缺乏的小鼠相反，带有CTSA基因催化失活突变的小鼠不显现人类疾病半乳糖唾液酸沉积症的体征(R.J.Rottieretal.,Hum.Mol.Genet.7(1998),1787-1794；V.Seyrantepeetal.,Circulation117(2008),1973-1981)。针对各种天然存在的生物活性肽，组织蛋白酶A在酸性pH发挥羧肽酶活性并在中性pH发挥脱酰胺酶和酯酶活性。体外研究表明，组织蛋白酶A将血管紧张素I转化成血管紧张素1-9并将缓激肽转化成缓激肽1-8，其中缓激肽1-8是缓激肽B1受体的配体。它水解内皮缩血管肽-1、神经激肽和催产素及脱酰胺基物质P(cf.M.Hiraiwa,Cell.Mol.LifeSci.56(1999),894-907)。已经在尿中检出高组织蛋白酶A活性，这表明其应对肾小管缓激肽降解负责(M.Saitoetal.,Int.J.Tiss.Reac.17(1995),181-190)。然而，该酶还能从血小板和淋巴细胞中释放并在抗原呈递细胞中表达，其中该酶可能与抗原加工有关(W.L.Hannaetal.,J.Immunol.153(1994),4663-4672；H.Ostrowska,Thromb.Res.86(1997),393-404；M.Reichetal.,Immunol.Lett.(onlineNov.30,2009))。人类器官的免疫组织化学显示在肾小管细胞、支气管上皮细胞、睾丸的Leydig细胞和脑的大神经元中显著表达(O.Sohmaetal.,Pediatr.Neurol.20(1999),210-214)。在单核细胞向巨噬细胞分化期间它是上调的(N.M.Stamatosetal.,FEBSJ.272(2005),2545-2556)。除了结构和酶功能外，已显示组织蛋白酶A与神经氨酸酶和可选的剪接β-半乳糖苷酶缔合来形成细胞表面层粘连蛋白和弹性蛋白受体复合物，该复合物在成纤维细胞、平滑肌细胞、成软骨细胞、白细胞和某些癌症细胞型上表达(A.Hinek,Biol.Chem.377(1996),471-480)。组织蛋白酶A对于局部缓激肽水平调节的重要性已经在高血压动物模型中被证明。组织蛋白酶A活性的药理学抑制作用增加肾脏缓激肽水平并防止盐诱导的高血压的发展(H.Itoetal.,Br.J.Pharmacol.126(1999),613-620)。这也可以通过抑制组织蛋白酶A表达的反义寡核苷酸来实现(I.Hajashietal.,Br.J.Pharmacol.131(2000),820-826)。除高血压之外，已经在各种更多的心血管疾病和其它疾病中证明了缓激肽的有益作用(cf.J.Chaoetal.,Biol.Chem.387(2006),665-75；P.Madedduetal.,Nat.Clin.Pract.Nephrol.3(2007),208-221)。组织蛋白酶A抑制剂的主要适应症由此包括动脉粥样硬化、心力衰竭、心脏梗塞、心脏肥大、血管过度生长；左心室功能障碍，具体来说是心肌梗塞后左心室功能障碍；肾脏病，如肾纤维化、肾衰竭和肾机能不全；肝病，如肝纤维化和肝硬化；糖尿病并发症，如肾病；以及如下器官的器官保护：如心脏和肾。如上所示，组织蛋白酶A抑制剂能防止缓激肽B1受体配体缓激肽1-8的产生(M.Saitoetal.,Int.J.Tiss.Reac.17(1995),181-190)。这为使用组织蛋白酶A抑制剂以治疗疼痛(具体来说是神经性疼痛)和炎症提供了机会，这已经被缓激肽B1受体拮抗剂所证实(cf.F.Marceauetal.,Nat.Rev.DrugDiscov.3(2004),845-852)。组织蛋白酶A抑制剂还能用作抗血小板剂，这已经被组织蛋白酶A抑制剂抑脂酶免疫酮B(ebelactoneB)(一种丙内酯衍生物)所证明，其抑制高血压动物中的血小板聚集(H.Ostrowskaetal.,J.Cardiovasc.Pharmacol.45(2005),348-353)。此外，像其它丝氨酸蛋白酶如前列腺蛋白(prostasin)、弹性蛋白酶或蛋白裂解酶(matriptase)那样，组织蛋白酶A能刺激阿米洛利敏感的上皮钠通道(ENaC)并由此与穿过上皮膜的流体体积的调节有关(cf.C.Planesetal.,Curr.Top.Dev.Biol.78(2007),23-46)。因此，通过组织蛋白酶A抑制剂的使用本文档来自技高网...

【技术保护点】
呈任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物的式I化合物或其生理学可接受的盐或它们中的任一种的生理学可接受的溶剂化物:其中Ht选自G选自R71‑O‑C(O)‑、R72‑N(R73)‑C(O)‑、NC‑和四唑‑5‑基；R1选自氢、卤素、(C1‑C6)‑烷基、CF3、(C3‑C7)‑环烷基‑CsH2s‑、Ar‑CsH2s‑、Ar‑O、(C1‑C6)‑烷基‑O‑、(C1‑C6)‑烷基‑S(O)m‑和NC‑；其中s为选自0、1、2和3的整数；R2选自氢、卤素、(C1‑C6)‑烷基、CF3、(C1‑C6)‑烷基‑O‑、(C1‑C6)‑烷基‑S(O)m‑和NC‑；R3选自氢、(C1‑C6)‑烷基；R4选自(C1‑C7)‑烷基、(C3‑C7)‑环烷基‑CsH2s‑和Ar‑CsH2s‑，其中s为选自0、1、2和3的整数；R5选自氢、卤素、(C1‑C6)‑烷基、(C1‑C6)‑烷基‑O‑、(C1‑C6)‑烷基‑S(O)m‑和NC‑；R10选自R11、Het2‑C(O)‑、R14‑C(O)‑和(C1‑C4)‑烷基‑S(O)m‑；R11选自氢、R14、(C3‑C7)‑环烷基、Ar和Het3；R14为(C1‑C10)‑烷基，其任选被选自下述的一个或多个相同或不同的取代基取代：卤素、HO‑、R16‑O‑、氧代、(C3‑C7)‑环烷基、Ar、Het1、Het3、NC‑、H2N‑C(O)‑、(C1‑C4)‑烷基‑NH‑C(O)‑、二((C1‑C4)‑烷基)N‑C(O)‑、Het1‑C(O)‑、(C1‑C4)‑烷基‑C(O)‑NH‑和(C1‑C4)‑烷基‑S(O)m‑；R16为(C1‑C6)‑烷基，其任选被选自下述的一个或多个相同或不同的取代基取代：HO‑、(C1‑C4)‑烷基‑O‑和NC‑；R30选自R31、(C3‑C7)‑环烷基、R32‑CuH2u‑和Het3‑CuH2u‑，其中u为选自0、1、2和3的整数；R31为(C1‑C10)‑烷基，其被选自下述的一个或多个相同或不同的取代基取代：卤素、(C3‑C7)‑环烷基、HO‑、(C1‑C6)‑烷基‑O‑、(C1‑C6)‑烷基‑S(O)m‑和NC‑；R32选自苯基和芳族5‑元或6‑元单环杂环基，所述杂环基包含一个、两个或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子并是经环碳原子连接的，其中所述苯基和杂环基都任选地被一个或多个相同或不同的选自下述的取代基所取代：卤素、(C1‑C6)‑烷基、(C3‑C7)‑环烷基、HO‑、(C1‑C6)‑烷基‑O‑、R33‑O‑、R33‑(C1‑C4)‑烷基‑O‑、‑O‑CH2‑O‑、‑O‑CF2‑O‑、(C1‑C6)‑烷基‑S(O)m‑、H2N‑S(O)2‑、(C1‑C4)‑烷基‑NH‑S(O)2‑、二((C1‑C4)‑烷基)N‑S(O)2‑、H2N‑、(C1‑C6)‑烷基‑NH‑、二((C1‑C6)‑烷基)N‑、Het1、(C1‑C4)‑烷基‑C(O)‑NH‑、Ar‑C(O)‑NH‑、(C1‑C4)‑烷基‑S(O)2‑NH‑和NC‑；R33选自苯基和芳族5‑元或6‑元单环杂环基，所述杂环基包含一个、两个或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子并是经环碳原子连接的，其中所述苯基和杂环基都任选地被一个或多个相同或不同的选自下述的取代基所取代：卤素、(C1‑C6)‑烷基、(C3‑C7)‑环烷基、HO‑、(C1‑C6)‑烷基‑O‑、(C1‑C6)‑烷基‑S(O)m‑、H2N‑S(O)2‑、(C1‑C4)‑烷基‑NH‑S(O)2‑、二((C1‑C4)‑烷基)N‑S(O)2‑和NC‑；R40选自氢和(C1‑C4)‑烷基；或R30和R40一起形成(CH2)x，其任选地被一个或多个相同或不同的(C1‑C4)‑烷基取代基所取代，其中x为选自2、3、4和5的整数；R50选自氢、(C1‑C6)‑烷基、HO‑和(C1‑C6)‑烷基‑O‑；R60选自氢和(C1‑C6)‑烷基；或R50和R60一起形成(CH2)y，其任选地被一个或多个相同或不同的(C1‑C4)‑烷基取代基所取代，其中y为选自2、3、4和5的整数；或R30和R50一起形成(CH2)z，其任选地被一个或多个相同或不同的(C1‑C4)‑烷基取代基所取代，其中z为选自2、3、4和5的整数；R71选自氢和(C1‑C8)‑烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自(C1‑C6)‑烷基‑O‑和(C1‑C6)‑烷基‑C(O)‑O‑的取代基所取代；R72选自氢、(C1‑C6)‑烷基、(C3‑C6)‑环烷基、–CH2‑(CH2)b‑(C3‑C6)‑环烷基、Het4和‑(CH2)b‑Het4，其中所述烷基或环烷基任选被选自下述的一个或多个相同或不同的取代基取代：卤素、HO‑、HOOC‑、(C1‑C6)‑烷基‑O‑和(C1‑C6)‑烷基‑C(O)‑O‑、N...

【技术特征摘要】
2011.07.26 EP 11305971.11.呈任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物的式I化合物或其生理学
可接受的盐或它们中的任一种的生理学可接受的溶剂化物:
其中Ht选自
G选自R71-O-C(O)-、R72-N(R73)-C(O)-、NC-和四唑-5-基；
R1选自氢、卤素、(C1-C6)-烷基、CF3、(C3-C7)-环烷基-CsH2s-、Ar-CsH2s-、Ar-O、(C1-C6)-烷
基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和NC-；其中s为选自0、1、2和3的整数；
R2选自氢、卤素、(C1-C6)-烷基、CF3、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和NC-；
R3选自氢、(C1-C6)-烷基；
R4选自(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CsH2s-和Ar-CsH2s-，其中s为选自0、1、2和3的整
数；
R5选自氢、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和NC-；
R10选自R11、Het2-C(O)-、R14-C(O)-和(C1-C4)-烷基-S(O)m-；
R11选自氢、R14、(C3-C7)-环烷基、Ar和Het3；
R14为(C1-C10)-烷基，其任选被选自下述的一个或多个相同或不同的取代基取代：卤素、
HO-、R16-O-、氧代、(C3-C7)-环烷基、Ar、Het1、Het3、NC-、H2N-C(O)-、(C1-C4)-烷基-NH-C(O)-、
二((C1-C4)-烷基)N-C(O)-、Het1-C(O)-、(C1-C4)-烷基-C(O)-NH-和(C1-C4)-烷基-S(O)m-；
R16为(C1-C6)-烷基，其任选被选自下述的一个或多个相同或不同的取代基取代：HO-、
(C1-C4)-烷基-O-和NC-；
R30选自R31、(C3-C7)-环烷基、R32-CuH2u-和Het3-CuH2u-，其中u为选自0、1、2和3的整数；
R31为(C1-C10)-烷基，其被选自下述的一个或多个相同或不同的取代基取代：卤素、(C3-
C7)-环烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-和NC-；
R32选自苯基和芳族5-元或6-元单环杂环基，所述杂环基包含一个、两个或三个相同或
不同的选自氮、氧和硫的环杂原子并是经环碳原子连接的，其中所述苯基和杂环基都任选
地被一个或多个相同或不同的选自下述的取代基所取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环
烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、R33-O-、R33-(C1-C4)-烷基-O-、-O-CH2-O-、-O-CF2-O-、(C1-C6)-
烷基-S(O)m-、H2N-S(O)2-、(C1-C4)-烷基-NH-S(O)2-、二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-、H2N-、(C1-
C6)-烷基-NH-、二((C1-C6)-烷基)N-、Het1、(C1-C4)-烷基-C(O)-NH-、Ar-C(O)-NH-、(C1-C4)-
烷基-S(O)2-NH-和NC-；
R33选自苯基和芳族5-元或6-元单环杂环基，所述杂环基包含一个、两个或三个相同或
不同的选自氮、氧和硫的环杂原子并是经环碳原子连接的，其中所述苯基和杂环基都任选
地被一个或多个相同或不同的选自下述的取代基所取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环
烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)m-、H2N-S(O)2-、(C1-C4)-烷基-NH-S(O)2-、
二((C1-C4)-烷基)N-S(O)2-和NC-；
R40选自氢和(C1-C4)-烷基；
或R30和R40一起形成(CH2)x，其任选地被一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基
所取代，其中x为选自2、3、4和5的整数；
R50选自氢、(C1-C6)-烷基、HO-和(C1-C6)-烷基-O-；
R60选自氢和(C1-C6)-烷基；
或R50和R60一起形成(CH2)y，其任选地被一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基
所取代，其中y为选自2、3、4和5的整数；
或R30和R50一起形成(CH2)z，其任选地被一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基
所取代，其中z为选自2、3、4和5的整数；
R71选自氢和(C1-C8)-烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自(C1-C6)-烷基-O-
和(C1-C6)-烷基-C(O)-O-的取代基所取代；
R72选自氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、–CH2-(CH2)b-(C3-C6)-环烷基、Het4和-
(CH2)b-Het4，其中所述烷基或环烷基任选被选自下述的一个或多个相同或不同的取代基取
代：卤素、HO-、HOOC-、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-C(O)-O-、NC-、N((C1-C4)-烷基)2且b
为0、1或2；
R73选自氢、(C1-C6)-烷基；或
R72和R73与它们所连接的氮原子一起形成饱和的4-元至7-元单环杂环基，所述杂环基任
选地含有一个另外的选自氮、氧和硫的环杂原子，且任选被一个或多个相同或不同的选自
下述的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-；
Ar彼此独立地选自苯基和芳族5-元或6-元单环杂环基，所述杂环基包含一个、两个或
三个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子并是经环碳原子连接的，其中所述苯基和杂
环基都任选地被一个或多个相同或不同的选自下述的取代基所取代：卤素、(C1-C6)-烷基、
(C1-C6)-烷基-O-、-O-CH2-O...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·拉夫，J·珀纳斯托弗，T·萨多斯基，G·霍斯蒂克，H·施鲁德，C·布宁，K·沃思，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：法国;FR