丁苯酞脂肪乳注射剂及其制备工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种丁苯酞脂肪乳注射剂及其制备工艺。该丁苯酞脂肪乳注射剂含精制丁苯酞0.1～1.0％，注射用油10.0～20.0％，复合乳化剂1.0～5.0％，等渗调节剂0.5～2.5％，加注射用水至全量，制得乳白色乳状溶液，其粒径为0.1μm～1.0μm。丁苯酞溶于油相，在特定比例的复合乳化剂的作用下与水相充分乳化后，具有更好的增溶效果，分剂量准确，不需要加入任何增溶剂或助溶剂，同时提高了稳定性，降低其毒副作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂
，具体地说，本专利技术涉及丁苯酞脂肪乳注射剂及其制备工艺，所述活性成分丁苯酞指混旋丁苯酞、左旋丁苯酞或右旋丁苯酞。
技术介绍
丁苯酞是一种不溶于水的油性物质，结构如下：由于它含有一个手性碳原子，因此它存在两种光学异构体，即左旋丁苯酞和右旋丁苯酞。丁苯酞(butylpphthalide)，简称NBP，又名芹菜甲素，既可以从天然植物芹菜籽油中直接提取得到，也可以通过合成获得。近年来，针对丁苯酞的研究表明，该活性成分在II、III期临床试验中与对照组相比，治疗急性缺血性卒中总有效率可达73.2％，是治疗脑缺血疾病安全有效的药物，目前已上市产品为石药集团生产的丁苯酞软胶囊和丁苯酞氯化钠注射液，商品名为恩必普。随着包合技术的广泛应用，CN1394880A公开了一种丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途，该专利技术采用环糊精及其衍生物对丁苯酞进行包合，该方法增加了丁苯酞的水溶性，并将其制备成静脉注射剂——丁苯酞输液，辅料为羟丙基-β-环糊精，鉴于辅料有一定的肾毒性和溶血性等副作用，国外应用其做注射辅料的品质非常少。另外，采用该工艺原料药损耗较大，影响成品率，操作复杂，生产工艺较长。另外，CN1623542A公开了一种丁苯酞的软胶囊制剂，此软胶囊由囊材和药液油组成，其中药液基本由丁苯酞和稀释剂植物油组成，丁苯酞制备成软胶囊剂型成型简单，但缺点在于囊皮易受温度、湿度影响，影响体外溶出和体内吸收。
技术实现思路
为了进一步提高丁苯酞在临床上的可应用性，本专利技术的目的在于通过对大量乳化剂进行筛选，有效解决了丁苯酞不溶于水的问题，进而提供一种安全性高、稳定性好的丁苯酞脂肪乳注射剂及其制备工艺。为了实现本专利技术的目的，本专利技术人通过大量试验研究并不懈探索，最终意外地获得了一种特定比例的复合乳化剂，该复合乳化剂不仅具有更好的增溶效果，而且能使产品稳定性更好。具体地，本专利技术提供的技术方案概况如下：一种丁苯酞脂肪乳注射剂，该脂肪乳注射剂的各组分及其质量体积百分数为：优选地，如上所述的丁苯酞脂肪乳注射剂，其中的复合乳化剂为卵磷脂与泊洛沙姆，两者比例为1：5～20：1。进一步优选地，如上所述的丁苯酞脂肪乳注射剂，其中的复合乳化剂为卵磷脂与泊洛沙姆，两者比例为1：2.5～5：1。再进一步优选地，如上所述的丁苯酞脂肪乳注射剂，其中的泊洛沙姆的规格为Pluronic-F68。再进一步优选地，如上所述的丁苯酞脂肪乳注射剂，其各组分及其质量体积百分数为：在本专利技术的实施例中，如上所述的丁苯酞脂肪乳注射剂以丁苯酞为活性成分与药用辅料组成如下：再进一步优选地，如上所述的丁苯酞脂肪乳注射剂，其中的注射用油选自精制大豆油、精制菜籽油、精制麻油或精制棉籽油；最优选为精制大豆油。再进一步优选地，如上所述的丁苯酞脂肪乳注射剂，其中的等渗调节剂选自甘油、氯化钠或葡萄糖；最优选为甘油。本专利技术所提供的上述丁苯酞脂肪乳注射剂的制备方法，该方法包括步骤：(1)初步乳化：按照处方称量各组分，将等渗调节剂溶于部分注射用水中，混合均匀，将复合乳化剂加入到上述溶液中，采用组织捣碎机高速搅拌，形成均匀的混合均一液，将丁苯酞溶于注射用油中，然后加入到所述均一液中，搅拌均匀，制得初乳；(2)二步乳化：采用高压均质机分三次乳化，前两次压力为80±5Mpa，在第二次乳化结束时加注射用水至全量，第三次压力为70±5Mpa，制得乳剂；(3)过滤：将二步乳化得到的乳剂经0.45μm～0.8μm水相微孔滤膜过滤，得到精滤液。需要说明的是，本专利技术的丁苯酞脂肪乳注射剂为水包油型乳剂，采用激光离子散射检测器测定乳剂粒径，乳粒分散均匀，粒径均在0.1μm～1.0μm之间。优选地，如上所述的丁苯酞脂肪乳注射剂的制备方法，其进一步将所述的精滤液灌封成大体积或小体积制剂，高温灭菌即得输液或小针成品。优选地，如上所述的丁苯酞脂肪乳注射剂的制备方法，其进一步将所述的精滤液分装后冻干，即得注射用冻干制剂。与现有技术相比，本专利技术涉及的丁苯酞脂肪乳注射剂及其制备工艺具有如下优点和进步性：(1)本品是一种水包油型的乳剂，丁苯酞溶于油相，在特定比例的复合乳化剂的作用下与水相充分乳化后，具有更好的增溶效果，分剂量准确，不需要加入任何增溶剂或助溶剂。(2)本品为水包油型乳剂，主药存在于油相中，外附复合乳化膜，且呈乳白色，非常有效地避免了与光、空气直接接触，防止主药降解，提高了稳定性，降低其毒副作用。(3)本品是较理想的高热能能量供给制剂，补充人体必需的脂肪酸，对急性缺血性脑卒中病人提供很好的能量补充作用。(4)本品的制备工艺先进，可靠，药剂中乳粒颗粒小，载药量大，并可控制乳剂的微粒及微粒的流变性，在一定程度上可以改变乳剂表明的电化学性质以控制乳剂的性质来适应临床应用的需要。(5)本专利技术制备工艺简单易行，安全稳定，质量可控。具体实施方式以下通过实施例形式，对本专利技术涉及的丁苯酞脂肪乳注射剂的处方和制备工艺作进一步的详细说明，但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。实施例1处方：制备工艺：取精制丁苯酞，溶于大豆油中，混合均匀，制得油相；取注射用甘油溶于500ml注射用水中，混合均匀，制得水相；另取卵磷脂、泊洛沙姆加入水相中，置组织捣碎机中，高速搅拌至均一液，然后加入油相，高速搅拌，制得初乳。将初乳经高压均质机在压力80Mpa下乳匀2次，加注射用水至1000ml，在压力70Mpa乳匀1次，制得乳剂，经0.45μm微孔滤膜过滤，灌装于100ml玻璃瓶中，121℃高温灭菌15min，检验合格后，即得丁苯酞脂肪乳注射液。实施例2处方：制备工艺：精取精制丁苯酞，溶于菜籽油中，混合均匀，制得油相；取注射用甘油溶于500ml注射用水中，混合均匀，制得水相；另取卵磷脂、泊洛沙姆加入水相中，置组织捣碎机中，高速搅拌至均一液，然后加入油相，高速搅拌，制得初乳。将初乳经高压均质机在压力80Mpa下乳匀2次，加注射用水至1000ml，在压力70Mpa乳匀1次，制得乳剂，经0.45μm微孔滤膜过滤，灌装于100ml玻璃瓶中，121℃高温灭菌15min，检验合格后，即得丁苯酞脂肪乳注射液。实施例3处方：制备工艺：精取精制丁苯酞，溶于注射用棉籽油中，混合均匀，制得油相；取氯化钠溶于500ml注射用水中，混合均匀，制得水相；另本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种丁苯酞脂肪乳注射剂，其特征在于，该脂肪乳注射剂的各组分及其质量体积百分数为：

【技术特征摘要】
1.一种丁苯酞脂肪乳注射剂，其特征在于，该脂肪乳注射剂的各组分及其质量体积百
分数为：
2.根据权利要求1所述的丁苯酞脂肪乳注射剂，其特征在于，所述的复合乳化剂为卵磷
脂与泊洛沙姆，两者比例为1：5～20：1。
3.根据权利要求1所述的丁苯酞脂肪乳注射剂，其特征在于，所述的复合乳化剂为卵磷
脂与泊洛沙姆，两者比例为1：2.5～5：1。
4.根据权利要求1或2所述的丁苯酞脂肪乳注射剂，其特征在于，所述的泊洛沙姆的规
格为Pluronic-F68。
5.根据权利要求1或2或3所述的丁苯酞脂肪乳注射剂，其特征在于，该脂肪乳注射剂的
各组分及其质量体积百分数为：
6.根据权利要求1或2或3所述的丁苯酞脂肪乳注射剂，其特征在于，所述的注射用油选
自精制大豆油、精制菜籽油、精制麻油或精制棉籽油。
7.根据权利要求1或2或3所述的丁苯酞脂肪乳注射剂，其特征在于，所述的等渗调节剂
选自甘油、氯化钠或葡萄糖。
...

【专利技术属性】
技术研发人员：张爱琴，胡长花，莫奇萍，潘娜娜，李正海，
申请(专利权)人：南京天翔医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32