本发明专利技术涉及一种含有5‑氨基水杨酸和烟酰胺或相关化合物的组合的新药物组合物。所述组合据信有益地影响肠道微生物丛和/或减少胃肠道炎症。在某些实施方案中，所述药物组合物被部分地或完全地释放到小肠或大肠中。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及含有烟酰胺或相关化合物和5-氨基水杨酸(5-ASA)或相关化合物的组合的新药物组合物和治疗方案。这些组合据信有益地影响肠道微生物丛(microbiota)。所述药物组合物可以特定地释放(例如，选择性地释放)到小肠和/或大肠中。
技术介绍
许多肠壁的炎性疾病是由肠道微生物丛的变化和/或在肠道微生物丛和肠之间的受损相互作用(impairedinteraction)导致的或受其影响。这样的肠道炎症发生在人中，例如，炎性肠病(inflammatoryboweldisease)(IBD)，如克罗恩病(Crohn’sdisease)或溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis)，但也发生在其他哺乳动物中(例如，狗中的慢性自发性结肠炎(chronicidiopathiccolitis))。这些疾病是基于未被完全理解的复杂的免疫学过程。然而，肠道微生物丛的改变以及受损的相互作用在多种其他疾病中也可以是致病因素。实例包括特应性疾病，如特应性湿疹，变应性病症或哮喘(见例如，Bisgaard等2011，J.AllergyClin.Immunol.128：646；Iebba等2011，Dig.Dis.29：531；Abrahamsson等2012，J.AllergyClin.Immunol.129：434；Candela等2012，BMCMicrobiol.12：95；Olszak等2012，Science336：489)，以及具有炎性组分的代谢疾病，如动脉硬化(arteriosclerosis)以及所致的冠心病(coronaryheartdisease)，肥胖症或糖尿病(Ott等2006，Circulation113：929；Koren等2011，PNAS108Suppl1：4592；综述见Caesar等2010，J.Intern.Med.268：320；以及Vrise等2010，Diabetologia53：606)。虽然数据指示了肠道微生物丛和多种疾病之间的病理学和病理生理学关系，但是还未了解的是如何以将有益地影响相关疾病的方式影响所述微生物丛。烟酰胺(烟酸酰胺)和所述相关的烟酸(尼克酸(niacin)，维生素B3)已被用于治疗烟酸缺乏症(例如，糙皮病(pellagra))达数十年。已知，糙皮病可能伴有肠炎，其在施用尼克酸后得以缓解，其中治疗原理是恢复正常肠道细胞生长、分化和发展所需的维生素辅因子(Segal等1986，Int.J.ColorectalDis.1：238；以及Clayton等1991，Eur.J.Pediatr.150：498)。含有5-ASA的制剂也已经在IBD，尤其是在溃疡性结肠炎的治疗中使用达数十年(近来由：Sonu等2010，Gastroenterol.Clin.NorthAm.39：559；Klotz2012，Arzneimittelforschung/DrugResearch62：53进行综述)。5-ASA的作用机理仍不明晰，但认为是对免疫系统和发炎粘膜中的炎性过程的多因素影响。专利技术概述本专利技术的目的是提供新形式的治疗，所述新形式的治疗用于治疗和/或预防人和动物中与肠道微生物丛的变化和/或在肠道微生物丛和肠之间的受损相互作用相关的疾病，其中这些疾病中的许多都与肠炎(intestinalinflammation)有关。根据本专利技术，以上问题由包含5-ASA和烟酰胺或本文所述的另一种化合物的组合的药物组合物或治疗方案解决，其有益地影响肠道微生物丛和其与肠道之间的相互作用。所述组合可以以相同或单独的剂型存在，其可以同时或顺序地施用。在优选的实施方案中，施用烟酰胺和5-ASA中的一种或两者以局部地影响肠粘膜和肠道微生物(例如，另一种活性物质任选地全身性施用或仅部分地在小肠下部和/或结肠中释放)。例如，活性物质被配制成在待改变的肠道微生物丛位于所处的小肠下部和/或结肠中，优选在末端回肠和/或结肠中选择性地施用。本专利技术同样预期在动物体(例如，人体)内转化为烟酰胺的其它活性物质。因此，提供这样的药物组合物，其含有烟酰胺和5-ASA。这两种物质以抗炎的和/或有益的方式彼此组合地起作用。虽然专利技术人不希望受理论的束缚，但据信，机制包括对小肠和/或大肠中的微生物丛的作用；这种作用可以是全部或主要地由于烟酰胺或相关化合物所致。所述组合物适合口服施用，具有活性成分的受控释放和/或延时释放以用于在小肠和/或结肠中，优选在末端回肠和/或结肠中的特异性局部效力小肠下部。所治疗的示例性病症包括治疗或预防小肠的炎性疾病、大肠的炎性疾病、预防结肠癌，以及治疗或预防由肠道微生物丛的变化和/或在肠道微生物丛和肠道之间的受损相互作用导致的其他疾病。所述组合物也适用于在结肠或隐窝中((新))直肠((neo)rectal)施用以用于局部治疗大肠的炎性疾病或隐窝炎(pouchitis)。本专利技术还包括利用本文所述的药物组合物治疗本文所述的一种或多种疾病和病症的方法。此外，本专利技术提供本文所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗本文所述的一种或多种疾病和病症。附图简述图1显示了激发有葡聚糖硫酸钠(DSS)结肠炎并且用以两个剂量在饮食中混合的NAM的受控释放颗粒制剂(30或60mg/kg；分别标记为NAM30和NAM60)在有或没有也混合在饮食中的5-ASA的受控释放颗粒制剂(剂量：150mg/kg)的情况下治疗的小鼠的结肠粘膜的组织学得分。*，p＜0.05，相对于对照；**，p＜0.01，相对于对照。图2显示了从在补充含有NAM或5-ASA的受控释放颗粒的不同剂量和组合的正常饮食上的葡聚糖硫酸钠(DSS)激发小鼠的炎症、大便硬度(腹泻)和粪便中隐血的存在的宏观得分的结果组合的疾病活性指数(DAI)。*，p＜0.0001，相对于对照(DSS)；#p＜0.0001，相对于指定基线。图3显示了图2中提呈的疾病活性指数(DAI)数据的个体参数的结果，即炎症(A)、大便硬度(腹泻)(B)和粪便中隐血的存在(C)的宏观得分。*，p＜0.0001，相对于对照(DSS)；#p＜0.0001，相对于指示基线。详述本专利技术的核心是一种药物组合物或治疗方案，其包含(i)一种、两种或更多种选自以下的活性物质：烟酸(NA)；烟酰胺(NAM)；在动物身体(例如，人体)中转化为烟酰胺的化合物，例如，六烟碱酸肌醇酯；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)；本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种药物组合物，所述药物组合物包含5‑氨基水杨酸或其前药和一种或多种选自以下的活性物质的组合：烟酰胺；在动物或人体内转化成烟酰胺的化合物；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)；生物合成NAD或NADP中的中间体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.13 EP 13197261.41.一种药物组合物，所述药物组合物包含5-氨基水杨酸或其前药和一
种或多种选自以下的活性物质的组合：烟酰胺；在动物或人体内转化成烟
酰胺的化合物；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷
酸(NADP)；生物合成NAD或NADP中的中间体。
2.权利要求1所述的药物组合物，其用于有益地影响肠道微生物丛，
其中所述药物组合物优选释放所述活性物质中的一种或两者以用于在小
肠下部中，更优选在末端回肠、结肠或两者中的局部效力。
3.权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物包含烟酰胺，其中
所述烟酰胺在小肠下部中，优选在末端回肠、结肠或两者中释放。
4.权利要求3所述的药物组合物，所述药物组合物优选包含用于有益
地影响所述肠道微生物丛的5-氨基水杨酸和烟酰胺的组合，其中所述药物
组合物释放所述活性物质以用于在末端回肠、结肠或两者中的局部效力。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物
用于口服施用，利用所述活性成分的延时释放以用于在小肠下部中，优选
在末端回肠和/或结肠中的特异性局部效力。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物
被配制成用于口服施用，利用所述活性成分的受控释放以用于在小肠下部
中，优选在末端回肠和/或结肠中的特异性局部效力。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物
用于治疗或预防小肠的炎性疾病和/或大肠的疾病和/或用于预防结肠癌和/
或用于治疗或预防由肠道微生物丛的变化和/或在肠道微生物丛和肠之间
的受损相互作用所致...
【专利技术属性】
技术研发人员：格奥尔格·韦措格，迪尔克·泽格特，
申请(专利权)人：康纳里斯研究院股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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