工业上适用的用于制备高纯度阿地溴铵的方法技术

本发明专利技术涉及一种有效且工业上适用的用于制备式I的阿地溴铵的方法，所述方法包括以下步骤：a)通过在空间位阻碱存在下在惰性溶剂中二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯与R-(-)-3-奎宁环醇的酯交换来制备奎宁环基酯；b)分离所述奎宁环基酯；以及c)在合适的溶剂中用3-苯氧基丙基溴来季铵化所述奎宁环基酯。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种有效且工业上适用的用于制备式I的阿地溴铵的方法。所述新方法的重点是所述方法在工业规模合成中的适用性。另外，所述新开发的方法消除了杂质的形成，从而制备具有高纯度的API，以符合药物生产中对于纯度的高要求。阿地溴铵
技术介绍
结构I的阿地溴铵是(3R)-3-{[羟基(二-2-噻吩基)乙酰基]氧基

【技术保护点】
一种用于制备高纯度的式I的阿地溴铵的方法，其特征在于它包括以下步骤：a)通过在选自以下组的空间位阻碱存在下在惰性溶剂中式VI的二(2‑噻吩基)乙醇酸甲酯与式III的R‑(‑)‑3‑奎宁环醇的酯交换来制备式V的奎宁环基酯，所述组包括支链C3到C5醇盐的碱金属盐；b)分离所述式V的奎宁环基酯；以及c)在惰性溶剂中用烷基化剂3‑苯氧基丙基溴来季铵化所述式V的奎宁环基酯，产生阿地溴铵。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.29 CZ PV2013-8271.一种用于制备高纯度的式I的阿地溴铵的方法，
其特征在于它包括以下步骤：
a)通过在选自以下组的空间位阻碱存在下在惰性溶剂中式VI的二(2-噻吩基)乙醇酸
甲酯与式III的R-(-)-3-奎宁环醇的酯交换来制备式V的奎宁环基酯，所述组包括支链C3到
C5醇盐的碱金属盐；
b)分离所述式V的奎宁环基酯；以及
c)在惰性溶剂中用烷基化剂3-苯氧基丙基溴来季铵化所述式V的奎宁环基酯，产生阿
地溴铵。
2.根据权利要求1所述的用于制备式I的阿地溴铵的方法，其特征在于在步骤(a)中，所
述空间位阻碱选自包括叔丁醇钠盐和叔丁醇钾盐、叔戊醇钠盐和叔戊醇钾盐、戊醇钠盐和
戊醇钾盐和异丙醇钠盐和异丙醇钾盐的组。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述空间位阻碱是叔丁醇钠盐或叔丁醇钾
盐。
4.根据权利要求1到3所述的方法，其特征在于在步骤(a)中，相对于所述式VI的二(2-
噻吩基)乙醇酸甲酯，所述空间位阻碱以0.5当量到1当量的范围使用。
5.根据权利要求1到4所述的方法，其特征在于在步骤(a)中，所述惰性溶剂选自包括芳
族烃和环醚，特别是甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚或它们的混合
物的组。
6.根据权利要求1到5所述的方法，其特征在于在步骤(a)中，所述惰性溶剂是2-甲基四
氢呋喃。
7.根据权利要求1到6所述的方法，其特征在于所述酯交换在55℃到90℃范围的温度下
进行。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述酯交换在...

【专利技术属性】
技术研发人员：I·塞尔纳，约瑟夫·哈吉塞克，
申请(专利权)人：赞蒂瓦有限合伙公司，
类型：发明
国别省市：捷克;CZ