含有色氨酸基本骨架的邻苯二胺类选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种含有色氨酸基本骨架的邻苯二胺类选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂。该系列化合物具有通式(Ⅰ)的结构，活性筛选实验显示本发明专利技术化合物具有很好的HDACs抑制活性，亚型选择性和体内抗肿瘤活性。因此本发明专利技术还涉及含有式(I)结构化合物的药物组合物及其制药用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种衍生物及其制备方法与应用，具体涉及一种含有色氨酸基本骨架的邻苯二胺类选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用，属于有机化合物合成与医药应用

技术介绍
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一类可以水解掉组蛋白或非组蛋白末端赖氨酸残基上乙酰基的蛋白酶家族，可以使染色质形成一个转录抑制的状态。HDACs活性的异常与基因的异常表达及包括癌症在内的多种人类疾病的发生发展有着密切的联系。抑制HDACs可以恢复正常基因的表达，从而可以阻滞癌细胞的细胞周期，促进细胞分化及细胞凋亡(FutureMedChem.2012,4,1439–1460)。因此，阻断HDACs非正常去乙酰化作用的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)作为潜在的有效的抗肿瘤药物便应运而生。目前，共18种人源HDACs被发现，按其结构功能不同可以分为4类，classⅠ类HDACs包括HDAC1,2,3,8；classⅡ类HDACs包括classⅡa(HDAC4，5，7，9)和classⅡb(HDAC6和10)；classⅣ类HDACs包括HDAC11；classⅢ类HDACs包括sirtuins1-7。其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类HDACs为Zn2+依赖性的组蛋白去乙酰化酶，Ⅲ类HDACs为NAD+依赖性组蛋白去乙酰化酶。利用基因敲除、转移和RNAi技术，哺乳动物中不同的HDACs亚型的生物学功能逐步被解析出来，尽管HDACs各个亚型在细胞中具体的生物功能目前还没有被完全解释清楚。在小鼠体内敲除HDAC1基因导致了增殖缺陷和发育迟缓；HDAC2在小鼠围产期与心脏的形态生成有关；HDAC3被报道与细胞有丝分裂和干扰素的表达调节有关；在正常的人组织中，HDAC8的表达与肌细胞的伸缩能力有关；与classⅠ类HDACs有所不同，classⅡaHDACs的表达具有组织特异性，并且与一系列的细胞转导通路有关；classⅡbHDAC6掌控着微管蛋白和热休克蛋白90的乙酰化水平。上述信息显示出HDACs的每种亚型在正常细胞中都有自己独一无二的功能，因此广谱的HDACI普遍会显现出明显的毒副作用(Oncogene.2007,26,5541–5552)。例如，HDACI帕比司他(LBH589)在临床I期针对皮肤T细胞淋巴瘤的研究中导致了血小板减少、心房颤动、眼涨、嗜中性粒细胞减少症和贫血等严重的副作用(CurrDrugTargets.2014,15,622-634)。因此，越来越多的视线开始关注发展针对某一亚族甚至某一亚型的选择性HDACIs，以求减少不良反应，提高治疗的耐受性。目前，绝大多数临床上的选择性HDACIs都是ClassⅠ选择性的，这些选择性抑制剂大多数都是以邻苯二胺为螯合基团。另外，有研究证实，在邻苯二胺螯合基团裸露氨基的对位引入芳环或芳杂环的结构可以得到HDAC1/2双选择性抑制剂，在裸露氨基的间位引入F原子则可以得到HDAC3选择性的抑制剂。现有技术中的化合物是以异羟肟酸为螯合基团的，选择性较差，因此我们将现有化合物做出相应的结构修饰，主要是螯合基团的变化，以得到选择性更高的化合物。本发明的化合物均未公开。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供了含有色氨酸基本骨架的邻苯二胺类选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂，本专利技术还提供了上述化合物的制备方法和用途。本专利技术的技术方案为：一、含有色氨酸基本骨架的邻苯二胺类选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂本专利技术的含有色氨酸基本骨架的邻苯二胺类选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂，以及其光学异构体、非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，具有如下通式I所示的结构：其中，R为氢、各种氨基酸制备的酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基C1-6烷酰基、杂芳基C1-9烷酰基、C1-6烷酰基、环烷酰基、芳磺酰基、杂磺酰基、芳基C1-6烷磺酰基、杂芳基C1-9烷磺酰基、C1-8烷氧羰基、芳基C1-8烷氧羰基或芳基C1-6烷基；R1为其中，n＝1-8；R2为苯基，各种五元或六元的杂芳基；R3为H或F。*是立体构型为S或R光学纯度或其消旋体。优选的，R为芳酰基和杂芳酰基；R1为R2为苯基、噻吩-2-基或呋喃-2-基；R3为H或F。更为优选的，上述化合物是下列之一：二、含有色氨酸基本骨架的邻苯二胺类选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法本专利技术的含有色氨酸基本骨架的邻苯二胺类选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法为如下之一：(1)化合物9a-9h的合成方法以L-色氨酸为起始原料，其Boc保护产物2在缩合剂O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸的介导下与化合物4a或4b的甲酯盐酸盐发生缩合反应，生成化合物5a或5b；其N-去Boc保护基产物6a或6b经多肽缩合连接不同的羧酸，生成化合物7a-7h；7a-7h甲酯水解成羧酸后与邻苯二胺缩合，生成产物9a-9h；合成路线一：试剂和条件:(a)二碳酸二叔丁酯,四氢呋喃/水,氢氧化钠,产率90％；(b)乙酰氯,甲醇,产率95％；(c)羧酸，O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸，三乙胺,无水二氯甲烷，产率60-65％；(d)氯化氢饱和的乙酸乙酯，产率80％；(e)甲醇/水，氢氧化钾，80℃，回流，产率80％；(f)O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸,三乙胺,无水四氢呋喃,产率30-33％；(2)产物17的合成方法以L-色氨酸为起始原料，羧基经甲酯保护得化合物10，与4-甲氧基苯甲酸反应生成酰胺缩合产物11，11在强碱条件下水解掉甲酯，与6-氨基己酸甲酯盐酸盐14连接生成化合物15，化合物15经水解反应和酰胺缩合反应得到终产物17；合成路线二：试剂和条件:(a)乙酰氯,甲醇,产率95％；(b)O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸,三乙胺,无水二氯甲烷，产率60-65％；(c)甲醇/水,80℃,氢氧化钾,回流,产率80％；(d)O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸,三乙胺,无水四氢呋喃,产率30-33％；(3)产物25a-25c的合成方法以化合物18为原料，与化合物19a-19c的甲酯化产物20a-20c通过Mitsunobu反应分别得到化合物21a-21c，脱掉Boc保护基得到化合物22a-22c，与4-甲氧基苯甲酸反应得到化合物23a-23c；最后其水解产物与邻苯二胺发生缩合反应得到终产物25a-25c；合成路线三：试剂和条件:(a)乙酰氯，甲醇，产率本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有色氨酸基本骨架的邻苯二胺类选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂，以及其光学异构体、非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其特征在于，具有如下通式I所示的结构：其中，R为氢、各种氨基酸制备的酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基C1‑6烷酰基、杂芳基C1‑9烷酰基、C1‑6烷酰基、环烷酰基、芳磺酰基、杂磺酰基、芳基C1‑6烷磺酰基、杂芳基C1‑9烷磺酰基、C1‑8烷氧羰基、芳基C1‑8烷氧羰基或芳基C1‑6烷基；R1为其中，n＝1‑8；R2为苯基，各种五元或六元的杂芳基；R3为H或F；*是立体构型为S或R光学纯度或其消旋体。

【技术特征摘要】
1.含有色氨酸基本骨架的邻苯二胺类选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂，以及其光学异
构体、非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其特征在于，
具有如下通式I所示的结构：
其中，
R为氢、各种氨基酸制备的酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基C1-6烷酰基、杂芳基C1-9烷酰
基、C1-6烷酰基、环烷酰基、芳磺酰基、杂磺酰基、芳基C1-6烷磺酰基、杂芳基C1-9烷磺酰基、
C1-8烷氧羰基、芳基C1-8烷氧羰基或芳基C1-6烷基；
R1为其中，n＝1-8；
R2为苯基，各种五元或六元的杂芳基；
R3为H或F；
*是立体构型为S或R光学纯度或其消旋体。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R为芳酰基和杂芳酰基；R1为R2为苯基、噻
吩-2-基或呋喃-2-基；R3为H或F。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，化合物是下列之一：
4.如权利要求3所述的化合物的制备方法，其特征在于为如下之一：
(1)化合物9a-9h的合成方法
以L-色氨酸为起始原料，其Boc保护产物2在缩合剂O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基
脲四氟硼酸的介导下与化合物4a或4b的甲酯盐酸盐发生缩合反应，生成化合物5a或5b；其
N-去Boc保护基产物6a或6b经多肽缩合连接不同的羧酸，生成化合物7a-7h；7a-7h甲酯水解
成羧酸后与邻苯二胺缩合，生成产物9a-9h；
合成路线一：
试剂和条件:(a)二碳酸二叔丁酯,四氢呋喃/水,氢氧化钠,产率90％；(b)乙酰氯,甲
醇,产率95％；(c)羧酸，O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸，三乙胺,无水二氯甲
烷，产率60-65％；(d)氯化氢饱和的乙酸乙酯，产率80％；(e)甲醇/水，氢氧化钾，80℃，回
流，产率80％；(f)O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸,三乙胺,无水四氢呋喃,产
率30-33％；
(2)产物17的合成方法
以L-色氨酸为起始原料，羧基经甲酯保护得化合物10，与4-甲氧基苯甲酸反应生成酰
胺缩合产物11，11在强碱条件下水解掉甲酯，与6-氨基己酸甲酯盐酸盐14连接生成化合物
15，化合物15经水解反应和酰胺缩合反应得到终产物17；
合成路线二：
试剂和条件:(a)乙酰氯,甲醇,产率95％；(b)O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟
硼酸,三乙胺,无水二氯甲烷，产率60-65％；(c)甲醇/水,80℃,氢氧化钾,回流,产率80％；
(d)O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸,三乙胺,无水四氢呋喃,产率30-33％；
(3)产物25a-25c的合成方法
以化合物18为原料，与化合物19a-19c的甲酯化产物20a-20c通过Mitsunobu反应分别
得到化合物21a-21c，脱掉Boc保护基得到化合物22a-22c，与4-甲氧基苯甲酸反应得到化合
物23a-23c；最后其水解产物与邻苯二胺发生缩合反应得到终产物25a-25c；
合成路线三：
试剂和条件:(a)乙酰氯，甲醇，产率95％；(b)三苯基膦,偶氮二甲酸二乙酯，无水四氢
呋喃,产率57％；(c)氯化氢饱和的乙酸乙酯,产率80％；(d)O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲
基脲四氟硼酸,三乙胺,无水二氯甲烷，产率60-65％；(e)甲醇/水,80℃,氢氧化钾,回流,产
率80％；(f)O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸,三乙胺,无水四氢呋喃,产率30-
33％；
(4)产物32的合成方法
中间体12与N,O-二甲基羟氨盐酸盐缩合生成化合物26，化合物26在-40℃下被四氢铝
锂还原成醛27；27与化合物4b在氰基硼氢化钠存在的条件下生成仲胺28，其Boc保护产物29
脱去甲酯，与邻苯二胺缩合生成化合物31，最后脱掉Boc保护基得到终产物32；
合成路线...

【专利技术属性】
技术研发人员：张颖杰，李晓杨，徐文方，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东;37