抗微生物化合物制造技术

本发明专利技术提供用于治疗动物中的微生物感染的化合物。示例性化合物包括(4-((2-氨基苯基)氨甲酰基)苄基)氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯(“恩替诺特”)。所述化合物可通过诱导先天抗微生物肽防御系统并刺激自噬来发挥作用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用于通过刺激先天抗微生物肽系统来治疗微生物感染的化合物。
技术介绍
先天免疫构成了人类对抗微生物的防御系统的前线。抗微生物肽(AMP)为在上皮表面组成性合成和/或诱导的先天防御的重要组成，其中发生与微生物的初始接触(1)。AMP在自然界中分布广泛(从真菌、植物和无脊椎动物到脊椎动物)，其建立了这些防御为进化保守的。AMP具有对抗各种病原体即病毒、细菌、真菌和寄生虫的广泛活性(2)。在哺乳动物中存在两大类AMP即防卫素(α-和β-家族)和抗菌肽(3,4)。除了抗微生物活性(5)之外，还已经显示这些肽作为用于获得性和先天免疫两者的细胞化学引诱剂并调节免疫应答(6-8)。因此，AMP构成了先天和获得性免疫之间的关联。AMP的表达可由一些化合物诱导。发现丁酸盐/酯(BA)诱导抗菌肽在上皮细胞中的表达(9)。另外，丁酸钠抵消病原体对AMP表达的下调，从而在志贺菌病的兔子模型中导致病原体从体内上皮表面的消除(10)。苯基丁酸盐/酯(PBA)作为丁酸盐/酯的类似物显示出上调LL-37的表达，而LL-37为在人类、上皮细胞系和单核细胞中的唯一抗菌肽(11)。还报道了维生素D3的活性形式即1,25-二羟基维生素D3加强了LL-37在角质化细胞、免疫细胞和上皮细胞中的表达(12-14)。有趣的是，发现PBA和1,25-二羟基维生素D3以协同方式上调LL-37(11)。抗生素抗性在细菌病原体中的持续出现对公众健康产生了极大的挑战。药物开发中新抗生素的获得尚未匹配该威胁，这是因为在过去数十年中仅开发出很少的新药物(15,16)。通过提高人类自身“天然抗生素”的表达来增强对病原体的免疫防御可代表感染性疾病中新颖或补充性的药物干预。重要的是，具有重叠抗菌机制的AMP的多样性确保了使微生物抵抗的风险最小化(17)。WO2009/087474(AktheliaPharmaceuticals)大体上涉及苯基丁酸盐/酯和类似化合物及其甘油酯及其它化合物包括维生素D在动物中通过刺激先天抗微生物肽防御系统诸如人类中的LL-37来治疗、预防或抵消微生物感染的用途。优选化合物包括取代有苯基的丁酸盐/酯衍生物。该出版物尤其描述了在口服给药后CAP-18(LL-37的兔同源物)如何在兔结肠上皮中被诱导。该出版物还描述了LL-37在支气管上皮细胞系VA10中的表达。该出版物还描述了患有志贺菌病的兔子的治愈。WO2012/0140504(Raqib等人)也涉及化合物在特别的新靶标、器官、细胞或组织中刺激先天抗微生物肽防御系统诸如人类中的LL-37的用途。WO2008/073174(GALLO)描述了通过使用1,25(OH)2维生素D3(1,25D3)来调节基因表达和先天免疫应答的方法和组合物。该化合物与非特异性组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)包括丁酸盐/酯或曲古抑菌素A(TrichostatinA))一起进行了测试。US20080038374(Stahle)描述了能够特异性且直接上调hCAP18的维生素D化合物在制备具有抗微生物作用的药物以治疗缺乏LL-37的病症诸如慢性溃疡和特应性皮炎中的用途。Liu等人“Toll-LikeReceptorTriggeringofaVitaminD-MediatedHumanAntimicrobialResponse”,2006年3月24日,第311卷,SCIENCE,第1770-1773页所描述的数据据说支持了TLR和由维生素D介导的先天免疫之间的关联并暗示人群产生维生素D的能力差异可能促成对微生物感染诸如结核分枝杆菌的易感性。Hata等人(2008)“AdministrationoforalvitaminDinducescathelicidinproductioninatopicindividuals”JALLERGYCLINIMMUNOL,第122卷,第4期描述了一项研究，其中14例正常对照受试者和14例患有中度至重度特应性皮炎的特应性受试者用口服维生素D3治疗以观察这样能否克服特应性患者中诱导抗菌肽的相对不足。用4000IU/d口服维生素D补充21天后，AD损害皮肤显示出统计学上显著的抗菌肽表达增加。PBA和维生素D在体外VA10细胞系中的协同作用已在出版物Steinmann等人(2009)ANTIMICTOBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY(53),5127-5133中得到证实。Martineau等人(Lancet2011；377:242-50)描述了用高剂量维生素D治疗TB患者的II期研究。US200210076393A1涉及使用异亮氨酸或其活性异构体或类似物在真核细胞诸如哺乳动物细胞及各种器官中刺激防卫素产生的方法。其还涉及预防和治疗感染和其它各种疾病状态及在其中发现防卫素的各种组织中刺激免疫系统的方法。尽管公开了上述内容，但是应当理解的是，提供用于使对抗以下生物体或疾病的先天免疫应答得以提高的化合物或化合物的组合可对本领域作出贡献，尚未鉴定所述生物体或疾病以上述方式或在与已经鉴定的那些组织不同的组织中被靶标。
技术实现思路
本专利技术提供一类新的化合物，其为LL-37的强效诱导剂。这已经在含有具有与人抗菌肽基因CAMP偶联的萤光素酶的构建体的重组细胞系筛选(Nylén等人,2013)及正常结肠上皮细胞培养(HT-29细胞)中均得到证实。用于本专利技术的化合物为苯甲酰化亚苯基二胺或其衍生物或类似物，其在下文中更详细地描述。优选化合物为N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺、N-(2-氨基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺、N-(2-氨基苯基)-4-硝基苯甲酰胺、(4-((2-氨基苯基)氨甲酰基)苄基)氨基甲酸苄酯、(4-((2-氨基苯基)氨甲酰基)苄基)氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯、2-(4-((4-((2-氨基苯基)氨甲酰基)苄基)氨甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸甲酯和N-(2-氨基苯基)-4-((4-(二甲基-λ4-氮烷基)苯基)氨基)苯甲酰胺。本专利技术提供本申请所述的化合物在治疗感染性疾病中的用途。下文描述了本专利技术所靶标的优选的微生物靶标和疾病。该类新的诱导剂的这种有效性是预料不到的且表明这些化合物及其类似物可经由与用于刺激先天抗微生物防御系统的先前一些化合物不同或额外的刺激机制而发挥作用。尽管一些化合物已知为组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，但是在本申请所述的结果的基础上，在HDAC抑制有效本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物，其用于治疗动物中的微生物感染的方法：其中：Q选自Q1、Q2、Q3、Q4、Q5和Q6：n为0或1；L选自‑(CH2)m‑、‑C(＝O)‑、‑(CH2)m‑C(＝O)‑、‑O‑(CH2)m‑C(＝O)‑、‑O‑C(＝O)‑(CH2)m‑(C＝O)‑、‑NH‑C(＝O)‑、‑NR‑C(＝O)‑、‑NH‑(CH2)m‑C(＝O)‑、‑NR‑(CH2)m‑C(＝O)‑、‑NH‑C(＝O)‑(CH2)m‑C(＝O)‑、‑NR‑C(＝O)‑(CH2)m‑C(＝O)‑、‑C(＝O)‑NH‑(CH2)m‑C(＝O)‑和‑(CH2)m‑(CHRL)‑C(＝O)‑，其中m为1至4的整数；A1和A2与它们所连接的原子一起形成任选取代的C6‑14芳基；A3当存在时选自H和任选取代的C1‑4烷基；RN选自H和任选取代的C1‑4烷基；B1、B2、B3、B4和B5中的一个为式‑X‑RX的基团，且其它独立选自H和RB；其中每个‑RB独立选自卤素、‑CF3、‑R、‑OH、‑OR、‑OCF3、‑C(＝O)OH、‑C(＝O)OR、‑C(＝O)R、‑OC(＝O)R、‑NH2、‑NHR、‑NR2、‑NO2、‑C(＝O)NH2、‑C(＝O)NHR、C(＝O)NR2、‑S(＝O)R、‑S(＝O)2R、‑S(＝O)2NR2或‑CN；X选自共价键或C1‑3亚烷基；RX选自‑H、RXX或RXY；其中：RXX为卤素、‑CF3、‑OH、‑OR、‑OCF3、‑C(＝O)OH、‑NO2、‑NH2、‑NHR、‑NR2、‑C(＝O)NH2、‑C(＝O)NR2、‑S(＝O)R、‑S(＝O)2R、‑S(＝O)2NR2或‑CN；且RXY为式‑LX‑RYY的基团；其中LX选自：‑NH‑C(＝O)‑O‑、‑NH‑C(＝O)‑NH‑、‑NH‑C(＝O)‑、‑O‑C(＝O)‑NH‑、‑O‑C(＝O)‑O‑、‑O‑(C＝O)‑、‑C(＝O)‑NH‑、‑C(＝O)‑O‑、‑C(＝O)‑；且RYY选自C1‑4烷基、C3‑6环烷基、‑C6‑14芳基、‑LY‑C6‑14芳基、‑LY‑O‑C6‑14芳基、‑C5‑6杂芳基、‑LY‑C5‑6杂芳基和‑LY‑O‑C5‑6杂芳基，其中‑LY‑为C1‑3亚烷基，且其中每个所述基团为任选取代的；RL选自卤素、‑RLL、‑CF3、‑OH、‑ORLL、‑NO2、‑NH2、‑NHRLL、‑NR2、‑NH‑C(＝O)‑RLL、‑NH‑C(＝O)‑O‑RLL，其中RLL选自‑C1‑4烷基、‑C3‑6环烷基、‑Ph、‑LL‑Ph、‑C5‑6杂芳基、‑LL‑C5‑6杂芳基，其中‑LL‑为C1‑3亚烷基；且其中每个R独立为C1‑4烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.31 GB 1319277.81.式(I)化合物，其用于治疗动物中的微生物感染的方法：
其中：
Q选自Q1、Q2、Q3、Q4、Q5和Q6：
n为0或1；
L选自-(CH2)m-、-C(＝O)-、-(CH2)m-C(＝O)-、-O-(CH2)m-C(＝O)-、
-O-C(＝O)-(CH2)m-(C＝O)-、-NH-C(＝O)-、-NR-C(＝O)-、-NH-(CH2)m-C(＝O)-、
-NR-(CH2)m-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-(CH2)m-C(＝O)-、-NR-C(＝O)-(CH2)m-C(＝O)-、
-C(＝O)-NH-(CH2)m-C(＝O)-和-(CH2)m-(CHRL)-C(＝O)-，其中m为1至4的整
数；
A1和A2与它们所连接的原子一起形成任选取代的C6-14芳基；
A3当存在时选自H和任选取代的C1-4烷基；
RN选自H和任选取代的C1-4烷基；
B1、B2、B3、B4和B5中的一个为式-X-RX的基团，且其它独立选自H
和RB；
其中每个-RB独立选自卤素、-CF3、-R、-OH、-OR、-OCF3、-C(＝O)OH、
-C(＝O)OR、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-NH2、-NHR、-NR2、-NO2、-C(＝O)NH2、
-C(＝O)NHR、C(＝O)NR2、-S(＝O)R、-S(＝O)2R、-S(＝O)2NR2或-CN；
X选自共价键或C1-3亚烷基；
RX选自-H、RXX或RXY；
其中：
RXX为卤素、-CF3、-OH、-OR、-OCF3、-C(＝O)OH、-NO2、-NH2、-NHR、
-NR2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NR2、-S(＝O)R、-S(＝O)2R、-S(＝O)2NR2或-CN；
且
RXY为式-LX-RYY的基团；
其中LX选自：
-NH-C(＝O)-O-、-NH-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-O-C(＝O)-NH-、
-O-C(＝O)-O-、-O-(C＝O)-、-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-；
且RYY选自C1-4烷基、C3-6环烷基、-C6-14芳基、-LY-C6-14芳基、-LY-O-C6-14芳基、-C5-6杂芳基、-LY-C5-6杂芳基和-LY-O-C5-6杂芳基，其中-LY-为C1-3亚
烷基，且其中每个所述基团为任选取代的；
RL选自卤素、-RLL、-CF3、-OH、-ORLL、-NO2、-NH2、-NHRLL、-NR2、
-NH-C(＝O)-RLL、-NH-C(＝O)-O-RLL，其中RLL选自-C1-4烷基、-C3-6环烷基、
-Ph、-LL-Ph、-C5-6杂芳基、-LL-C5-6杂芳基，其中-LL-为C1-3亚烷基；
且其中每个R独立为C1-4烷基。
2.权利要求1的化合物，其中A1和A2与它们所连接的原子一起形成任
选取代的苯基、萘基或杂芳基。
3.权利要求1或2的化合物，其中A1和A2与它们所连接的原子一起形
成苯基。
4.权利要求1或2的化合物，其中A1和A2与它们所连接的原子一起形
成萘基。
5.权利要求1或2的化合物，其中A1和A2与它们所连接的原子一起形
成杂芳基。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中RN为H。
7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中n为0。
8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中Q为Q1。
9.权利要求8的化合物，其中B3为-X-RX。
10.权利要求8或9的化合物，其中B1、B2、B4和B5均为H。
11.权利要求1至10中任一项的化合物，其中L选自-(CH2)m-、-C(＝O)-、
-NH-C(＝O)-和-NR-C(＝O)-。
12.权利要求11的化合物，其中L为-C(＝O)-。
13.权利要求1至10中任一项的化合物，其中L为
-NH-C(＝O)-(CH2)m-C(＝O)-。
14.权利要求1至13中任一项的化合物，其中X为共价键。
15.权利要求1至10中任一项的化合物，其中X为C1-3亚烷基。
16.权利要求15的化合物，其中X独立为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、
-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-或-CH(CH2CH3)-。
17.权利要求15的化合物，其中X为-CH2-。
18.权利要求1至17中任一项的化合物，其中RX为-H。
19.权利要求1至17中任一项的化合物，其中RX为-RXX。
20.权利要求19的化合物，其中RXX独立为卤素(F、Cl、Br、I)、-CF3、
-OH、-OR、-NO2或-OCF3。
21.权利要求19的化合物，其中RXX为-OR。
22.权利要求19的化合物，其中RXX为-OMe。
23.权利要求1至17中任一项的化合物，其中RX为-RXY。
24.权利要求23的化合物，其中LX独立为-NH-C(＝O)-O-、
-NH-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-或-O-C(＝O)-NH-。
25.权利要求23的化合物，其中LX独立为-NH-C(＝O)-O-或-C(＝O)-NH-。
26.权利要求1至25中任一项的化合物，其中RYY独立为-Ph、-LY-Ph、
C5-6杂芳基或-LY-C5-6杂芳基。
27.权利要求1至25中任一项的化合物，其中RYY独立为-LY-Ph或
-LY-C5-6杂芳基。
28.权利要求1至27中任一项的化合物，其中-LY-独立为-CH2-、
-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-或
-CH(CH2CH3)-。
29.权利要求1至27中任一项的化合物，其中-LY-独立为-CH2-。
30.权利要求1至29中任一项的化合物，其中RYY独立为-CH2-C5-6杂
芳基或-CH2-Ph。
31.权利要求1至29中任一项的化合物，其中RYY独立为-CH2-吡啶基
或-CH2-Ph。
32.权利要求1至29中任一项的化合物，其中RYY独立为-CH2-(3-吡啶
基)。
33.权利要求1至29中任一项的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·斯特龙伯格，H·奥托松，B·阿格贝特，G·古德蒙松，E·米拉利亚，F·尼伦，
申请(专利权)人：阿克塞利亚制药公司，
类型：发明
国别省市：冰岛;IS