含有吡咯并哒嗪衍生物的蛋白激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及由详细说明的式1表示的吡咯并哒嗪衍生物，或其可药用盐。根据本发明专利技术的化合物及其可药用盐能抑制蛋白激酶的活性，并因此可用于预防或治疗与其相关的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可通过抑制蛋白激酶而有效用于预防或治疗蛋白激酶相关疾病的新型化合物，和含有所述化合物的药物组合物。
技术介绍
蛋白激酶是通过经磷酸化来调节其他蛋白质的活性、位置和功能从而控制各种细胞内过程的酶。蛋白激酶的异常与疾病诸如癌症、免疫性疾病、神经障碍、代谢障碍和感染等的机理密切相关。蛋白激酶的例子包括Abl，ACK，ALK，Arg，ARK5，Aurora，Axl，Bmx，BTK，CDK，CHK，c-Kit，c-Met，c-RAF，c-SRC，EGFR，FAK，Fes，FGFR，Flt3，GSK3，IGF，IKK，JAK，Lck，LIMK，Lyn，MEK，Mer，MK-2，P38alpha，PDGFR，PDK，Pim，PKA，PKB，PKCR，Plk-1/3，Ret，Ron，Ros，Rse，Tie，Trk，Tyro3，VEGFR，YES，等等。c-Met是细胞膜受体，其在胚胎发育和创伤愈合中发挥必不可少的作用。肝细胞生长因子(HGF)是c-Met受体的配体并促进肿瘤生长、血管生成、入侵和转移(BottaroDP，RubinJS，FalettoDL，ChanAM，KmiecikTE，VandeWoudeGF，AaronsonSA：作为Met原癌基因产物的肝细胞生长因子受体的识别(IdentificationofthehepatocytegrowthfactorreceptorastheMetproto-oncogeneproduct).Science1991，251(4995)，802-804)。癌细胞中异常的c-Met活化在癌症治疗中与预后恶化有关，并且在多种癌症包括非小细胞肺癌中已经观察到c-Met的过表达和突变。因为肿瘤的入侵和转移是主要的死亡原因，所以预期抑制c-Met信号传导在癌症治疗中是有效的。Recepteurd’Origine受体(RON)，是属于c-Met系列的蛋白质受体，是由肝脏分泌的并且是调节巨噬细胞作用的血清蛋白--巨噬细胞刺激蛋白(MSP)的受体(ZhouYQ，HeC，ChenYQ，WangD，WangMH：在原发人结肠直肠腺癌中RON受体酪氨酸激酶的表达改变：产生不同的剪接RON变体和它们的致癌潜力(AlteredexpressionoftheRONreceptortyrosinekinaseinprimaryhumancolorectaladenocarcinomas：generationofdifferentsplicingRONvariantsandtheironcogenicpotential).Oncogene2003，22(2)：186-197)。RON的表达在乳腺癌细胞和结肠直肠癌细胞中被异常控制，并且特别是，它与结肠直肠癌的转移密切相关。例如，已报道IMC-41A10(其是与RON结合的单克隆抗体)抑制转移和肿瘤生成，因此预期RON抑制剂将显示对抗致癌作用或癌症转移的出色效应。在这方面，韩国专利No.10-0979439公开了用吡唑和苯并恶唑取代的吡啶衍生物，其具有对蛋白激酶例如c-Met等的抑制活性，以及韩国专利No.10-0869393公开了吡唑取代的氨基杂芳基化合物，其具有对c-Met蛋白激酶的抑制活性。在这些情况下，本专利技术人已努力开发能用作蛋白激酶抑制剂的新型化合物，结果，发现了在说明书中描述的吡咯并哒嗪衍生物能有效抑制蛋白激酶的活性，从而有效用于预防或治疗癌症、银屑病、类风湿性关节炎、炎症性肠病或慢性阻塞性肺病，由此完成了本发明。
技术实现思路
[技术问题]本专利技术的一个目的是提供新型吡咯并哒嗪衍生物，其能通过抑制蛋白激酶而有效用于预防或治疗蛋白激酶相关的疾病；以及含有新型吡咯并哒嗪衍生物的药物组合物。另外，本专利技术的另一个目的是提供利用含有新型吡咯并哒嗪衍生物或其可药用盐作为活性成分的组合物抑制蛋白激酶活性、并优选抑制c-Met活性的方法。[技术解决方案]为了实现上述目的，本专利技术提供了下式1表示的化合物或其可药用盐：[式1]其中，在式1中，R1是H或卤素；R2是选自吲哚基、苯基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基所组成的组中的芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基是未取代的或被一或两个取代基取代，所述取代基分别地并且独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基、氰基、氨基、NH(C1-4烷基)、NH-乙酰基、CO-H、CO-(C1-4烷基)、CO-吗啉基、CO-NH2、CO-NH(C1-4烷基)、CO-N(C1-4烷基)2、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、SO2-(C1-4烷基)、SO2-NH2、SO2-NH(C1-4烷基)、和SO2-N(C1-4烷基)2所组成的组；其中Ri选自羟基、O-CH2CH2-O-CH3、OCO-NH2、吗啉基、氨基、NH(C1-4烷基)、和N(C1-4烷基)2所组成的组；Rii是羟基或C1-4烷氧基；和Riii是羟基；和R3是其中Ra是H或C1-4烷氧基；Rb是H或卤素；和Rc是H或C1-4烷基。优选地，R1是H或氟。优选地，R2中芳基或杂芳基的取代基选自(其中Ri选自羟基、O-CH2CH2-O-CH3、OCO-NH2、吗啉基、氨基、NHCH3、NHCH2CH3和N(CH3)2所组成的组)、(其中Rii是羟基或甲氧基)、(其中Riii是羟基)、甲基、甲氧基、氟、氯、硝基、氰基、氨基、甲氨基、乙氨基、NH-乙酰基、CO-H、CO-CH3、CO-吗啉基、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、SO2-CH3、SO2-CH2CH3、SO2-NH2、SO2-NHCH3、和SO2-N(CH3)2所组成的组。优选地，R2是苯基，其中所述苯基是未取代的或被一或两个取代基取代的，所述取代基分别地和独立地选自C1-4烷氧基、卤素、硝基、氰基、氨基、NH(C1-4烷基)、CO-H、CO-(C1-4烷基)、CO-吗啉基、CO-NH2、CO-NH(C1-4烷基)、CO-N(C1-4烷基)2、SO2-(C1-4烷基)、SO2-NH2、SO2-NH(C1-4烷基)和SO2-N(C1-4烷基)2所组成的组，其中Ri选自羟基、O-CH2CH2-O-CH3、OCO-NH2、吗啉基、氨基、NH(C1-4烷基)、和N(C1-4烷基)2所组成的组，Rii是羟基或C1-4烷氧基，和Riii是羟基。优选地，R2是吡啶基，其中所述吡啶基是未取代的或被取代基取代，所述取代基选自C1-4烷氧基、卤素、氨基、NH-乙酰基、CO-(C1-4烷基)、吗啉基和哌嗪基所组成的组，并且Rii是本文档来自技高网...

【技术保护点】
由下式1表示的化合物或其可药用盐：[式1]其中，在式1中，R1是H或卤素；R2是选自吲哚基、苯基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基所组成的组中的芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基分别地并且独立地选自C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤素、硝基、氰基、氨基、NH(C1‑4烷基)、NH‑乙酰基、CO‑H、CO‑(C1‑4烷基)、CO‑吗啉基、CO‑NH2、CO‑NH(C1‑4烷基)、CO‑N(C1‑4烷基)2、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、SO2‑(C1‑4烷基)、SO2‑NH2、SO2‑NH(C1‑4烷基)、和SO2‑N(C1‑4烷基)2所组成的组；其中Ri选自羟基、O‑CH2CH2‑O‑CH3、OCO‑NH2、吗啉基、氨基、NH(C1‑4烷基)、和N(C1‑4烷基)2所组成的组；Rii是羟基或C1‑4烷氧基；和Riii是羟基；和R3是其中Ra是H或C1‑4烷氧基；Rb是H或卤素；和Rc是H或C1‑4烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.04 KR 10-2013-01060631.由下式1表示的化合物或其可药用盐：
[式1]
其中，在式1中，
R1是H或卤素；
R2是选自吲哚基、苯基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基所组成的组中
的芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取
代基分别地并且独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝
基、氰基、氨基、NH(C1-4烷基)、NH-乙酰基、CO-H、CO-(C1-4烷基)、CO-吗啉基、CO-NH2、CO-NH
(C1-4烷基)、CO-N(C1-4烷基)2、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、SO2-(C1-4烷基)、SO2-NH2、SO2-NH(C1-4烷基)、和SO2-N(C1-4烷基)2所组成的组；其中Ri选自羟基、O-CH2CH2-O-CH3、OCO-NH2、吗啉基、
氨基、NH(C1-4烷基)、和N(C1-4烷基)2所组成的组；Rii是羟基或C1-4烷氧基；和Riii是羟基；和
R3是其中Ra是H或C1-4烷氧基；Rb
是H或卤素；和Rc是H或C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述R1是H或氟。
3.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述R2中芳基或杂芳基的取代基选
自(其中Ri选自羟基、O-CH2CH2-O-CH3、OCO-NH2、吗啉基、氨基、NHCH3、NHCH2CH3和N
(CH3)2所组成的组)、(其中Rii是羟基或甲氧基)、(其中Riii是羟基)、甲基、甲
氧基、氟、氯、硝基、氰基、氨基、甲氨基、乙氨基、NH-乙酰基、CO-H、CO-CH3、CO-吗啉基、CO-
NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、SO2-CH3、SO2-CH2CH3、SO2-NH2、SO2-
NHCH3、和SO2-N(CH3)2所组成的组。
4.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述R2是苯基，其中所述苯基是未取代
的或被一个或两个取代基取代，所述取代基分别地和独立地选自C1-4烷氧基、卤素、硝基、氰基、氨基、NH(C1-4烷基)、CO-H、CO-(C1-4烷基)、CO-吗啉基、CO-NH2、
CO-NH(C1-4烷基)、CO-N(C1-4烷基)2、SO2-(C1-4烷基)、SO2-NH2、SO2-NH(C1-4烷基)和SO2-N(C1-4烷基)2所组成的组，其中所述Ri选自羟基、O-CH2CH2-O-CH3、OCO-NH2、吗啉基、氨基、NH(C1-4烷
基)、和N(C1-4烷基)2所组成的组，所述Rii是羟基或C1-4烷氧基，和所述Riii是羟基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述R2是吡啶基，其中所述吡啶基
是未取代的或被取代基取代，所述取代基选自C1-4烷氧基、卤素、氨基、NH-乙酰基、
CO-(C1-4烷基)、吗啉基和哌嗪基所组成的组，并且所述Rii是羟基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述R2是吡唑基，其中所述吡唑基
是未取代的或被C1-4烷基、SO2-(C1-4烷基)或哌啶基取代。
7.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述R2是吲哚基、吡嗪基、嘧啶基、
噻唑基或噻吩基，其中所述吲哚基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基或噻吩基是未取代的。
8.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述Ra是H、甲氧基或乙氧基。
9.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述Rb是H或氟。
10.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述Rc是H或甲基。
11.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述式1表示的化合物选自下列
所组成的组：
1)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-(羟基甲基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯
基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
2)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-苯基吡咯[1,2-b]哒嗪-4-基)-氧)苯基)-1-(4-氟苯基)
2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
3)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(吡啶-3-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-
氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
4)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-噻唑-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-
氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
5)4-乙氧基-N-(2-氟-4-((吡嗪-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟
苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
6)4-乙氧基-N-(2-氟-4-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)
苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
7)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-
氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
8)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(嘧啶-5-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-
氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
9)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯
基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
10)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(噻吩-3-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-
(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
11)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(4-甲氧基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-
1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
12)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(2-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-
氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
13)N-(4-((5-(3,4-二甲氧基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧
基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
14)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-
氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
15)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(噻吩-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-
(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
16)N-(4-((5-(2-氯吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-
1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
17)N-(4-((5-(1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-
1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
18)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(1-甲基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-
4-基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
19)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(2-氟吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-
1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
20)N-(4-((5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-
4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
21)N-(4-((5-(6-氨基吡啶-3-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧
基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
22)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(1-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-
基)氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
23)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-甲酰基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-
1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
24)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)
氧)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
25)N-(4-((5-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-
乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
26)N-(4-((5-(2-乙酰基吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙
氧基-1-(4-氟苯基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
27)N-(4-((5-(3-乙酰基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-
1-(4-氟苯基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
28)N-(3-氟-4-((5-(吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-4-甲氧基-2-氧
代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
29)N-(3-氟-4-((5-(3-羟基甲基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-1-(4-氟
苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
30)4-乙氧基-N-(4-((5-(3-(乙基磺酰基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟
苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
31)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-(甲基磺酰基)苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)
苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
32)4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-(3-氨磺酰苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-
1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
33)N-(4-((5-(3-乙酰基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)-3-氟苯基)-4-乙氧基-
1-(4-氟苯基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
34)N-(3-氟-4-((5-(吡啶-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧)苯基)-4-甲氧基-2-氧
代-1-苯基-1,2-二氢吡...

【专利技术属性】
技术研发人员：白泰坤，郑元爀，金承仁，金承燦，朴淑暻，郑秀娟，地承姬，奇小映，金珉哲，李恩影，洪恩美，
申请(专利权)人：CJ医药健康株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR