本发明专利技术公开了一种以有机胺修饰的维生素C为载体的双重脑靶向前药，为通式（I）所示结构或其药学上可接受的盐或水合物：其中：X代表-(CH2)n-、-C(O)-(CH2)n-C(O)-或-(CH2)m-O-、-(CH2)m-NH-、-(CH2)m-C(O)-、-C(O)-(CH2)m-、-C(O)-(CH2)m-NH-，n表示0~6,m表示1~4；Drug代表作用于中枢神经系统的药物。本发明专利技术提供一系列前药，可提高药物的脑靶向性、药物的中枢浓度，从而增强药物疗效，同时降低了药物在外周器官的分布，减少了药物的毒副作用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类新化合物，具体涉及一类以有机胺修饰的维生素C为载体的双重脑靶向前药的设计、制备及初步靶向性测定。属于医药
技术介绍
据统计，全球约有1/5的人口患有不同种类和程度的中枢神经系统（CNS）疾病，这些疾病包括脑肿瘤、急性或慢性疼痛综合症、癫痫、脑炎、脑缺血以及神经衰退性疾病（如：阿尔茨海默症、帕金森氏症等）。随着世界人口的老龄化，这一趋势将会更加严重，并且会对人类的健康造成严重的影响。血脑屏障（BBB）的存在对人类中枢神经系统起到了一定的保护作用，但同时也限制了许多物质从血液中进入脑部。几乎所有大分子和95%的小分子药物都不能有效进入大脑及中枢神经系统，这使得对CNS有效的药物很难进入CNS病灶部位并呈现有效的药物浓度从而达到治疗效果。据报道非甾体抗炎药（Non-SteroidalAnti-InflammatoryDrugs，NSAIDs）如布洛芬、吲哚美辛等神经保护剂已经被广泛用于治疗CNS疾病，也可用作慢性摄入型非甾体抗炎药。例如，布洛芬能够降低CNS疾病的风险，甚至能够延缓CNS疾病的发病，所以布洛芬在治疗CNS紊乱方面具有广阔发展前景。但是，由于布洛芬的低渗透性，在CNS中的分布有限，有效的治疗浓度低，为了达到较好的治疗效果需要增加药物的剂量，使药物在体内达到一个较高的浓度，但与此同时其它器官的药物浓度也会增加，毒副反应也随之增加，对身体产生更大的危害，长期使用这些药物有不同程度的胃肠道不适、头痛、头晕、甚至肾毒性等不良反应，所以布洛芬的临床应用受到了很大限制。因此，为了治疗CNS疾病，需要找到一种有效的策略以提高布洛芬的在大脑中的输运能力。维生素C（VitaminC），又名抗坏血酸，具有许多生物学功能，包括：参与氨基酸代谢；神经递质、胶原蛋白和组织细胞间质的合成；增加对感染的抵抗能力；降低毛细血管的通透性，加速血液凝固；并有抗组胺及阻止致癌物质生成的作用等。维生素C在脑内的浓度是其它器官的10倍以上，这源于大脑中GLUT1、SVCT2和少量的SVCT1可以充当维生素C通过血脑屏障的转送体，从而使维生素C在脑内可以维持在一个相对较高的水平。因此，可以将维生素C作为药物脑靶向给药的载体。ChristopherP.Corpe等人提到维生素C的C2-OH、C3-OH对于维生素的转运至关重要，C2和C3中烯二醇上的羟基是维生素C在氧化还原过程中起到还原能力所必须的重要的反应位点，而维生素C中C5和C6上的羟基在转运过程中所起到的作用很小。而且药物同维生素C的C5-OH相连的前药的脑靶向性较强于药物连接在C6-OH的前药。因此，我们关注的重点是通过修饰维生素C的C6-OH来提高维生素C载体转运介导的脑靶向性。除了维生素C以外，有机胺类衍生物同样具有很好的脑靶向性。有机胺类衍生物及其相关结构不仅存在于磷脂等的内源性物质内，而且也存在于甲氯芬酯等中枢神经系统治疗药物中。生理条件下，有机胺衍生物是带正电的，它能与带负电的BBB相结合。另外，经过有机胺结构修饰的前药能够作为BBB上的胆碱转运蛋白或者有机阳离子的底物，且经有机胺小分子修饰后的一些非甾体抗炎药衍生物的改性剂，能够显著提高母体化合物的抗炎能力并降低母体化合物的胃肠毒性。一些研究表明，有些小分子有机胺衍生物是较好的脑靶向性修饰基团，其修饰的前药能够被特定的转运到大脑中，然后经进一步水解释放出母体药物，进而提高药物在大脑中的浓度及累计效应，降低药物的使用剂量，从而减少其毒副反应。以上结果表明，有机胺衍生物是一种优异的脑靶向性修饰基团。
技术实现思路
基于上述研究及假设，本研究的目的是提出一种新型的基于维生素C以及小分子胺类衍生物的具有双重脑靶向功能的药物载体，以提高药物的脑靶向性，增加药物的中枢浓度，从而增强药物疗效，同时降低了药物在外周器官的分布，减少了药物的毒副作用。因此，我们设计了如通式（I）所示的一类前药，旨在合成并探索这类前药的脑靶向性；此外还合成了维生素C-C5-布洛芬（简称prodrug1）为对照化合物，用来考察如通式（I）所示的一类前药的脑靶向性。本专利技术提供一类通式（I）所示结构的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：其中：X代表-(CH2)n-、-C(O)-(CH2)n-C(O)-或-(CH2)m-O-、-(CH2)m-NH-、-(CH2)m-C(O)-、-C(O)-(CH2)m-、-C(O)-(CH2)m-NH-，n表示0~6,m表示1~4；Drug代表可作用于中枢神经系统的药物。通式（I）所示化合物的具体制备方法如下所示：维生素C（L-Ascorbicacid）5,6位羟基先用丙叉基封闭后，苄基保护2,3位羟基，脱去丙叉基，暴露出5,6位羟基；小位阻的6位羟基在碱性条件下与对甲苯磺酰氯反应生成化合物4，通过一锅法反应，与二甲胺反应得到有机胺修饰的中间体6；接着在缩合剂（如N,N'-二环己基碳二亚胺）作用下，5位羟基依次同X、Drug相接，最后氢化脱除苄基保护，得到化合物9即通式（I）所示的结构。具体实施方法但以下实施例旨在说明本专利技术而不是对本专利技术的进一步限定。实施例1化合物1的制备向维生素C（L-Ascorbicacid）（20g,114mmol）的丙酮（重蒸,150ml）混悬液中加入乙酰氯（0.4ml,5.7mmol）,室温搅拌20h；过滤反应液，冷丙酮洗涤滤饼，干燥滤饼，得白色固体1（18g），收率73.3%。m.p:202-204℃。实施例2化合物2的制备向1（6g，27.75mmol）、K2CO3粉末（11.3g，81.5mmol）中加入重蒸过的丙酮（100ml），升温回流，向上混悬液中加入BnBr（8.74ml，73.6mmol），4.5h后，减压出去溶剂，依次加入少量水、乙醚，析出白色固体，过滤，冷水、冷乙醚洗涤滤饼；干燥滤饼，得白色固体2（4.85g），收率44.1%。实施例3化合物3的制备向2（4.85g，12.23mmol）的CH3CN（200ml）溶液中，加入HCl溶液（20ml，2mol/L），外温30℃搅拌反应3h。旋去溶剂，加入EA，依次用水洗2遍，饱和食盐水洗2遍，无水Na2SO4干燥，浓缩得黄色油状物3（4.4g），收率100%,后缓慢固化为白色固体。m.p:67-69℃。实施例4化合物4的制备向3（7g，19.64mmol）的CH2Cl2（300ml）溶液中加入Et3N（67.6ml）和TsCl（9.36g，49.1mmol），外温25℃搅拌反应6本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种以有机胺修饰的维生素C为载体的双重脑靶向前药，为通式（I）所示结构或其药学上可接受的盐或水合物：其中：X代表‑(CH2)n‑、‑C(O)‑(CH2)n‑C(O)‑或‑(CH2)m‑O‑、‑(CH2)m‑NH‑、‑(CH2)m‑C(O)‑、‑C(O)‑(CH2)m‑、‑C(O)‑(CH2)m‑NH‑，n表示0~6，m表示1~4；Drug代表可作用于中枢神经系统的药物。
【技术特征摘要】
1.一种以有机胺修饰的维生素C为载体的双重脑靶向前药，为通式（I）所示结构或其药
学上可接受的盐或水合物：
其中：
X代表-(CH2)n-、-C(O)-(CH2)n-C(O)-或-(CH2)m-O-、-(CH2)m-NH-、-(CH2)m-C(O)-、-C(O)-
(CH2)m-、-C(O)-(CH2)m-NH-，n表示0~6，m表示1~4；
Drug代表可作用于中枢神经系统的药物。
2.根据权利要求1所述的以有机胺修饰的维生素C为载体的双重脑靶向前药，其特征在
于X的一端以酯键或醚键同维生素C的C5-O相连，另一端以酯键或醚键或酰胺键同药物相
连。
3.根据权利要求1所述的以有机胺修饰的维生素C为载体的双重脑靶向前药，其特征在
于维生素C的C6-OH被有机胺修饰，形成维生素C的有机胺衍生...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴勇，海俐，刘莎，邱淑兵，屈博毅，李晓岑，靳秀秀，吕光辉，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川;51
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