本发明专利技术提供多层片，其包含盐酸利匹韦林、恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯。该片剂可用于治疗HIV。
【技术实现步骤摘要】
本申请为国际申请PCT/US2011/061515进入中国国家阶段的中国专利申请(申请号为201180063666.6，申请日为2011年11月18日，专利技术名称为“包含利匹韦林HCl和富马酸替诺福韦酯的治疗组合物”)的分案申请。本专利技术的优先权本申请要求2010年11月19日提交的申请号为61/415,600的美国临时申请的优先权。由此通过参考将该临时申请的全部内容并入本申请。专利技术背景利匹韦林HCl(RPV)，即用于治疗HIV感染的研究新药，具有下式I：它是第二代非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)，与其他商业NNRTIs(包括依法韦伦)相比具有更长的半衰期和更好的副作用特征。恩曲他滨(FTC)是具有下式II的核苷类逆转录酶抑制剂：恩曲他滨作为(恩曲他滨)胶囊、(恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯)片和(依法韦伦、恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯)片中的活性成分存在，这些药物被市售用于治疗HIV感染。富马酸替诺福韦酯(替诺福韦DF或TDF)是具有下式III的逆转录酶抑制剂：富马酸替诺福韦酯也作为活性成分存在于(富马酸替诺福韦酯)片、(恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯)片和(依法韦伦、恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯)片中。利匹韦林HCl、恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯的组合目前处于临床研究中，用于治疗HIV(例如TMC278-TiDP6-C209：比较TMC278与依法韦伦联用替诺福韦+恩曲他滨的用于治疗首次HIV-1患者的临床试验，www.clinicaltrials.gov/ct2/show/-NCT00540449？term＝TMC278&rank＝10。在目前的临床研究中，这种组合以两种片剂的形式给药：一种片剂包含利匹韦林HCl，第二种片剂是商品(恩曲他滨200毫克/富马酸替诺福韦酯300毫克)。固体口服剂型的包含利匹韦林HCl、恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯的固定剂量联用产品是期望的。这样一个固定剂量组合可以给患者提供每日一次给药的给药便利。临床研究已经显示了高水平的依从性和治疗满意度，其中使用简单的每日一次高效抗逆转录病毒治疗(HAART)，导致HIV-1RNA的持久抑制。国际专利申请公开号WO2005/021001讨论了用于制备包含利匹韦林HCl、恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯的单一片剂的共-湿法制粒。令人遗憾地的是，在利匹韦林HCl的存在下富马酸替诺福韦酯的化学稳定性受影响。因此，WO2005/021001中讨论的共-湿法制粒方法提供的制剂对人体临床应用而言是不理想的。目前对包含利匹韦林HCl、恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯的固定剂量组合产品存在需求。理想地的是，固定剂量组合产品将提供活性成分的适合的化学稳定性并且将具有作为单位剂型的可接受的大小。另外，对固定剂量形式产生与给予所述单个药剂产生的血浆浓度相等的三种药剂各自的人血浆浓度将是有益的。专利技术概述申请人发现了利匹韦林HCl、恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯的单一多层制剂，其提供适合的活性成分的化学稳定性和三种活性剂的血浆浓度，该血浆浓度相当于给予Emtriva(恩曲他滨200毫克)胶囊、Viread(富马酸替诺福韦酯300毫克)片和包含利匹韦林HCl的目前处于临床试验中评价的第三种片剂所产生的血浆浓度。另外，根据曲线下血浆浓度面积(AUC)所测定的，申请人鉴定的这种单一多层制剂在与和不与食物一起给予时，与所述单个成分与食物一起给予时相比，提供了类似的药物暴露。与同食物一起给予所述单个成分相比，不与食物一起给予所述单个成分显示利匹韦林暴露(AUC)下降了21％。限制与食物一起给药仅可能使给药方案复杂化并且损害患者的给药依从性。因此，在一个实施方案中，本专利技术提供了片剂，其包含第一层和第二层，其中a)第一层包含利匹韦林HCl；b)第二层包含富马酸替诺福韦酯；以及c)该片剂还包含恩曲他滨。在一个实施方案中，本专利技术提供了治疗人HIV感染的方法，其包括对该人给予本专利技术的片剂，其中摄食时对该人给药后得到的利匹韦林AUC比禁食时对该人给药时得到的利匹韦林AUC大不超过约25％。在一个实施方案中，本专利技术提供了治疗人HIV感染的方法，其包括对该人给予本专利技术的片剂，其中摄食时对该人给药后得到的利匹韦林Cmax比禁食时对该人给药时得到的利匹韦林Cmax大不超过约25％。在一个实施方案中，本专利技术提供用于预防或治疗待处理HIV感染的本专利技术的片剂，其中摄食时对该人给药后得到的利匹韦林AUC比禁食时对该人给药时得到的利匹韦林AUC大不超过约25％。在一个实施方案中，本专利技术提供了用于预防或治疗性处理HIV感染的本专利技术的片剂，其中摄食时对该人给药后得到的利匹韦林Cmax比禁食时对该人给药时得到的利匹韦林Cmax大不超过约25％。在一个实施方案中，本专利技术提供了本专利技术的片剂，其用于预防或治疗性处理HIV感染。在一个实施方案中，本专利技术提供了如权利要求1～32任一项中所述的片剂在制备用于治疗人HIV感染的药物中的应用。本专利技术还提供了如本文所述的制备本专利技术片剂的方法和可用于制备本专利技术片剂的新的中间体混合物。本专利技术的片剂代表了开发用于治疗病毒感染例如HIV的多药物疗法中的进步。附图简述图1.示例本专利技术的片剂。图2.示例本专利技术的片剂。图3.示例本专利技术的片剂。图4.是示例制备实施例1中所述的本专利技术有代表性的片剂的流程图。图5.是示例制备实施例2中所述的本专利技术有代表性的片剂的流程图。图6.是示例制备实施例3中所述的本专利技术有代表性的片剂的流程图。图7.示例对比例1中测定的随时间变化的总TDF降解百分比。图8.示例对比例4中测定的随时间变化的总TDF降解百分比。图9.示例实施例5中测定的溶出的RPV百分比。详细描述如本文关于本专利技术的方法所使用的，在“摄食”时对人给药是指在人消耗约300－600卡标准膳食和约10－约15克脂肪的5分钟内对该人给予本专利技术的片剂。如本文关于本专利技术的方法所使用的，在“禁食”时对人给药是指对在从给予所述片剂前约8小时到给予所述片剂后约4小时的时间期限内没有消耗食物的人给予本专利技术的片剂。如本文所使用的，当本专利技术的片剂包含“基本上不含”指定成分的层时是，它是指在该层中测到的该成分的量少于存在于片剂中的所述指定成分的总重量的5％。在本专利技术的一个实施方案中，当本专利技术的片剂包含“基本上不含”指定成分的层时，它意指在该层中测到的该成分的量少于存在于片剂中的所述指定成分的总重量的1％。如下对范围和术语列出的具体值仅是示例性的；它们不排除其他值。在一个实施方案中，本专利技术提供了片剂，其中第二层包含恩曲他滨。在一个实施方案中，本专利技术提供了片剂，其包含27.5±1.4毫克的利匹韦林HCl。在一个实施方案中，本专利技术提供了片剂，其包含200±10.0毫克的恩曲他滨。在一个实施方案中，本专利技术提供了片剂，其包含300±15.0毫克的富马酸替诺福韦酯。在本专利技术的一个实施方案中，第一层还包含一种或多种稀释剂、崩解剂、粘合剂或润滑剂。在本专利技术的一个实施方案中，本专利技术片剂中的第一层的总重量为275±75毫克。在本专利技术的一个实施方案中，所述片剂中的第一层的总重量大于225毫克。在本专利技术的一个实施方案中，本专利技术片剂中的第一层的总重量为275±50毫克。在一个实施方案中，本专利技术提供了本专利技术的片剂，其中第一层包含乳糖本文档来自技高网...
【技术保护点】
片剂，其包含第一层和第二层，其中a)第一层包含利匹韦林HCl且基本上不含富马酸替诺福韦酯；b)第二层包含富马酸替诺福韦酯且基本上不含利匹韦林HCl；以及c)该片剂还包含恩曲他滨。
【技术特征摘要】
2010.11.19 US 61/415,6001.片剂，其包含第一层和第二层，其中a)第一层包含利匹韦林HCl且基本上不含富马酸替诺福韦酯；b)第二层包含富马酸替诺福韦酯且基本上不含利匹韦林HCl；以及c)该片剂还包含恩曲他滨。2.权利要求1所述的片剂，其中第一层不含恩曲他滨。3.权利要求1所述的片剂，其中第二层包含恩曲他滨。4.权利要求1～3任一项所述的片剂，其包含27.5±1.4毫克的利匹韦林HCl。5.权利要求1～4任一项所述的片剂，其包含200±10.0毫克的恩曲他滨。6.权利要求1～5任一项所述的片剂，其包含300±15.0毫克的富马酸替诺福韦酯。7.权利要求1～6任一项所述的片剂，其中第一层还包含一种或多种稀释剂、崩解剂、粘合剂或润滑剂。8.权利要求7所述的片剂，其中第一层的总重量为275±75毫克。9.权利要求7所述的片剂，其中第一层总重大于225毫克。10.权利要求8所述的片剂，其中第一层的总重量为275±50毫克。11.权利要求1～10任一项所述的片剂，其中第一层包含碱化剂。12.权利要求11所述的片剂，其中所述碱化剂选自交联羧甲基纤维素钠、碳酸钙、氢氧化钠、氧化铝、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、氢氧化铝、二氢铝、碳酸钠、氢氧化铵、碳酸镁、硬脂酸镁、哌嗪、乙酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、马来酸钠和琥珀酸钠以及它们的混合物。13.权利要求1～12任一项所述的片剂，其中第一层包含交联羧甲基纤维素钠和聚山梨醇酯20。14.权利要求1～12任一项所述的片剂，其中第一层包含乳糖一水合物、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、聚山梨醇酯20、微晶纤维素和硬脂酸镁。15.权利要求1～14任一项所述的片剂，其中第二层包含微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠。16.权利要求1～14任一项所述的片剂，其中第二层包含乳糖一水合物、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。17.权利要求1～16任一项所述的片剂，其中第一层与第二层接触。18.权利要求1～16任一项所述的片剂，其还包含位于第一层与第二层之间并且使第一层和第二层分开的第三层。19.权利要求18所述的片剂，其中第三层包含乳糖一水合物和/或微晶纤维素。20.权利要求1～6任一项所述的片剂，其中第一层是与第二层接触的聚合物薄膜包衣。...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·欧利雅，L·威瑟尔，M·曼宁，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，爱尔兰詹森科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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