一种可用作葡糖激酶活化剂的氮杂吲哚类化合物制造技术

本发明专利技术提供了用于治疗糖尿病的可用作葡糖激酶活化剂的氮杂吲哚类化合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及Ⅱ型糖尿病治疗领域，特别涉及一种葡糖激酶小分子活化剂及其制备方法。
技术介绍
葡糖激酶（GK）在调节血糖平衡过程中发挥着重要的作用，其活性的增强能够降低Ⅱ型糖尿病患者的血糖水平，今年来越来越多的研究表明，葡糖激酶小分子活化剂将成为治疗Ⅱ型糖尿病的一个重要调节药。GK在糖代谢与胰岛β细胞胰岛素分泌过程中发挥着重要作用，其活性下降与糖代谢紊乱密切相关，改善其活性可逆转糖尿病的某些代谢活性剂（GKA）将成为治疗Ⅱ型糖尿病的一个重要调节物。
技术实现思路
本专利技术提供了被认为具有通过葡糖激酶小分子活化剂而治疗糖尿病的临床用途的氮杂吲哚化合物，还认为，本专利技术的化合物提供了本领域中存在的某些其他葡糖激酶小分子活化剂相比的效力改进。本专利技术提供了式A的化合物：以下结构式的化合物：。本专利技术提供了用作葡糖激酶小分子活化剂的式A的化合物或其药用盐，另外，本专利技术还提供了式A的化合物的制备方法。本专利技术的化合物A的反应路线如下所示：。其制备步骤包括：邻氯甲苯（1）与草酰单甲酯乙酰氯反应后，经酸化得到化合物2-（3-氯-4-甲基苯基）-2-氧代乙酸（2），2-（3-氯-4-甲基苯基）-2-氧代乙酸（2）在水合肼中脱去羰基后，与甲醇反应得到4-甲基-2-氯苯乙酸甲酯（3），4-甲基-2-氯苯乙酸甲酯（3）与碘乙基环戊烷、二异丙基氨基锂、1,3-二甲基丙撑脲在THF的溶剂中反应得到化合物4，化合物4与碳酸钾在甲醇中于室温下反应后，与二甲基甲醇胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶在溶剂DMF中反应得到化合物5，化合物5与（3-甲基吡啶-2-基）氨基甲酸叔丁酯和正丁基锂在THF或DMF溶剂中反应后，与三氟乙酸反应得到化合物6，化合物6与六亚甲基四胺和乙酸得到化合物A。由（1）制备(2)，乙酰化试剂选自草酰单甲酯乙酰，反应溶剂选自氯仿、乙腈，反应温度为20～30℃；由（2）制备（3）时，2-（3-氯-4-甲基苯基）-2-氧代乙酸与甲醇摩尔比为1:1~1:1.5；由（3）制备（4）时，4-甲基-2-氯苯乙酸甲酯分别与碘乙基环戊烷和二异丙基氨基锂的摩尔比均为1:1:1~1:1.6:1.6，反应温度为-78℃；由（4）制备（5）时，（4）与二甲基甲醇胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶的摩尔比分别是1:1~1:3、1:1~1:1.6、1:0.2~1:1.2；由（5）制备（6）时，（5）与（3-甲基吡啶-2-基）氨基甲酸叔丁酯的摩尔比为1:1~1:1.2；反应溶剂选自四氢呋喃、DMF；由（6）制备化合物A时，化合物A与乌洛托品的摩尔比为1:0.2~1:1；萃取剂为饱和碳酸氢钠溶液与乙酸乙酯的混合溶液，体积比为1:0.5~1:2。具体实施实例以下结合实例对本专利技术进行更详细的描述，但不作为对本专利技术的限制。实施例1：2-（3-氯-4-甲基苯基）-2-氧代乙酸的制备邻氯甲苯（1）5.00g(0.040mol)、草酰单甲酯乙酰氯5.88g(0.048mol)、AlCH36.4g(0.048mol)的于氯仿（50ml）中常温搅拌5h后，浓缩反应液，然后加入KOH/EtOH(2.69g/50mL)在60℃搅拌4h后，滴加浓盐酸至体系PH=7，常温搅拌2h后，用50mL乙酸乙酯萃取反应液，分液，有机相用25mL×2饱和食盐水洗涤，合并有机相，旋蒸，得到油状物6.28g，收率为79.1%。实施例2：4-甲基-2-氯苯乙酸甲酯的制备2-（3-氯-4-甲基苯基）-2-氧代乙酸5.0g(0.025mol)、2.8gKOH于水合肼（20mL）80℃搅拌12h后，反应体系降至室温，加入甲醇5mL和乙酰氯2.36g(0.030mol)，常温搅拌4h后，用30mL氯仿萃取反应液，分液，有机相用15mL×2饱和食盐水洗涤，合并有机相，旋蒸，得到油状物4.28g，收率为86.2%。实施例3：化合物4的制备4-甲基-2-氯苯乙酸甲酯5.0g、碘乙基环戊烷5.60g(0.025mol)、二异丙基氨基锂2.68g(0.025mol)于1,3-二甲基丙撑脲/THF(30mL/20mL)的溶剂中在-78℃条件下反应3h后，用甲醇（30mL）淬灭，加入50mL氯仿萃取反应液，分液，有机相用25mL×2饱和食盐水洗涤，合并有机相，旋蒸，得到油状物6.23g，收率为88.5%。实施例4：化合物5的制备化合物45g(0.018mol)和碳酸钾7.46g（0.054mol）于甲醇（50mL）室温搅拌3h后，抽滤，浓缩滤液得到的样品与二甲基甲醇胺2.16g（0.036mol）、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺3.35g(0.022mol)和4-二甲氨基吡啶1.22g(0.010mol)在溶剂DMF(100mL)室温搅拌5h后，浓缩反应液，加入50mL水搅拌，再加入50mL氯仿萃取，分液，有机相用25mL×2饱和食盐水洗涤，合并有机相，旋蒸，得到油状物4.18g，收率为74.9%。实施例5：化合物6的制备将（3-甲基吡啶-2-基）氨基甲酸叔丁酯5g(0.024mol)溶于无水四氢呋喃30mL中，将体系降温至0℃，缓慢滴加n-BuLi10mL(1mol/L)，保持搅拌和体系0℃。待体系变得浑浊，将7.4g(0.024mol)的化合物5溶于THF（10mL）后，滴入反应体系，并加入5mL的三氟乙酸，0℃搅拌30min后，向体系加入甲醇淬灭反应，再加入30mL的饱和碳酸氢钠溶液和30mL的乙酸乙酯萃取，分液；上层有机相再用15mL×2饱和食盐水洗涤，合并有机相，旋蒸，得到的化合物6为类白色固体6.38g，收率为78.8%。实施例6：化合物A的制备将化合物6.5g(0.015mol)和乌洛托品0.1g(0.0007mol)溶于30mL乙酸中，在回流条件下，发生Duff反应。待反应6h后，反应体系于70℃下减压浓缩除去部分乙酸。待无液体流出，向体系加入50mL的饱和碳酸氢钠溶液和50mL的乙酸乙酯萃取，分液；上层有机相再用30mL×2饱和食盐水洗涤，合并有机相，旋蒸，得到的化合物A为白色固体4.11g，收率为74.4%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用作葡糖激酶小分子活化剂的化合物及其药用盐，其结构如下所示：。

【技术特征摘要】
1.一种用作葡糖激酶小分子活化剂的化合物及其药用盐，其结构如下所示：。2.一种制备化合物A的方法，包括以下制备过程：邻氯甲苯（1）与草酰单甲酯乙酰氯反应，然后经酸化得到化合物2-（3-氯-4-甲基苯基）-2-氧代乙酸（2），2-（3-氯-4-甲基苯基）-2-氧代乙酸（2）在合肼中脱去羰基后，与甲醇反应得到4-甲基-2-氯苯乙酸甲酯（3），4-甲基-2-氯苯乙酸甲酯（3）与碘乙基环戊烷、二异丙基氨基锂、1,3-二甲基丙撑脲在THF中反应得到化合物4，化合物4与碳酸钾在甲醇中于室温下反应后，与二甲基甲醇胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶在溶剂DMF中反应得到化合物5，化合物5与(3-甲基吡啶-2-基）氨基甲酸叔丁酯和正丁基锂在溶剂中反应后，与三氟乙酸反应得到化合物6，化合物6与六亚甲基四胺和乙酸得到化合物A；。3.权利要求2的方法，由（1）制备(2)，乙酰化试剂选自草酰单甲酯乙酰，反应溶剂选自氯仿、乙腈，反...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵国磊，胡媛，赵云萍，
申请(专利权)人：北京万全德众医药生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11