二有机金属2-氨基-3-羟基-2-甲基丙腈衍生物作为抗蠕虫药的用途制造技术

本发明专利技术包括由通式(1)表征的化合物及其用途，其中X为由通式-Kp-Fl-Kq-描述的基团，其中-Fl为-C(＝O)-、-C(＝S)-，l为0或1，-Kp为Cp-烷基，p为0、1、2、3或4，-Kq为Cq-烷基，q为0、1、2、3或4，并且其中Z为由通式-Kr-Fi-Kt-描述的基团，其中，-Fi为-O-、-S-、-O-C(＝O)-、-O-C(＝S)-、-S-C(＝O)-或NH-(C＝O)-，i为0或1，-Kr为Cr-烷基，r为0、1、2、3或4，-Kt为Ct-烷基，t为0、1、2、3或4，其中每个OM为彼此独立地选自未被取代的或被取代的金属夹心化合物、未被取代的或被取代的半金属夹心化合物或金属羰基化合物的组的有机金属化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及二有机金属2-氨基-3-羟基-2-甲基丙腈衍生物及其作为抗蠕虫药的用途。
技术介绍
因生产力低下、增长率有限以及死亡，在世界各地，寄生物给农业造成了重大的经济损失。据估计，每年寄生物对畜牧业造成的经济损失大约为数百亿美元。生产力的下降不仅影响畜牧业，而且显著地影响全球食品生产。此外，尽管在过去几十年中有发现和销售的抗蠕虫药物，但寄生虫的问题仍继续存在，并且对大多数类型的抗蠕虫药的抗多药性普遍存在。开发新型的抗蠕虫药是主要优先考虑的事。针对牲畜的寄生物开发的任何抗蠕虫药也将应用于人和其它动物(包括宠物，如狗、猫和马科动物)的寄生物。地球上六分之一的人口受到至少一种寄生蠕虫的慢性影响，并且社会经济负担(DALYs中)大于癌症和糖尿病的社会经济负担。某些蠕虫，如埃及血吸虫(Schistosomahaematobium)、泰国肝吸虫(Opisthorchisviverrini)和华支睾吸虫(Clonorchissinensis)，在人类中诱发恶性肿瘤。最近，在商业上已经开发出了一类新的合成抗蠕虫药，称为氨基乙腈衍生物(AAD，参见WO2005/044784A1)，商品名为(也称为莫奈太尔)，用于治疗受感染的绵羊。莫奈太尔(Monepantel)(AAD1566)虽然已经提出了AAD与特定的乙酰胆碱受体(nAChR)亚单位的相互作用，但是莫奈太尔的确切的作用方式尚不知道。该目标仅存在于线虫动物中，而不存在于哺乳动物中，使得其与开发新类型的抗蠕虫药物有关。很重要的是，最近，使用新型体外筛选方法(L.Rufener，R.Baur，R.Kaminsky，P.Maeser和E.Sigel，分子药理学(Mol.Pharmacol.)，2010，78，895-902)确定了对莫奈太尔具有降低的敏感性的捻转血矛线虫(Haemonchuscontortus)的突变体，表明在牲畜的胃肠道线虫中会出现抗性。对于市场上当前所有抗蠕虫药，已经注意到这种观察结果。鉴于上述参考的现有技术状态，本专利技术的目的在于提供控制人类和牲畜的寄生物的新的化合物。这个目的通过独立权利要求的主题实现。
技术实现思路
根据本专利技术的第一方面，本文提供的是由通式(1)表征的有机金属化合物，其中X为由通式-Kp-Fl-Kq-描述的基团，其中-Fl为-C(＝O)-、-C(＝S)-，l为0或1，-Kp为Cp-烷基，p为0、1、2、3或4，-Kq为Cq-烷基，q为0、1、2、3或4，并且其中Z为由通式-Kr-Fi-Kt-描述的基团，其中，-Fi为-O-、-S-、-O-C(＝O)-、-O-C(＝S)-、-S-C(＝O)-或NH-(C＝O)-，i为0或1，-Kr为Cr-烷基，r为0、1、2、3或4，-Kt为Ct-烷基，t为0、1、2、3或4，其中OM为彼此独立地选自未被取代的或被取代的金属夹心化合物、未被取代的或被取代的半金属夹心化合物或金属羰基化合物的组的有机金属化合物。术语“被取代的”是指向母体化合物加入取代基团。“取代基团”可以是受到保护的或者未受到保护的，并且可以添加到母体化合物上的一个可用位点或多个可用位点。取代基团还可以进一步地被其它取代基团取代，并且可以直接或者通过连接基团(如烷基、酰胺基或烃基)连接到母体化合物上。本文中可使用的(amenable)“取代基团”，包括但不限于卤素、氧、氮、硫、羟基、烷基、链烯基、炔基、酰基(-C(O)Ra)、羧基(-C(O)ORa)、脂肪族基团、脂环族基团、烷氧基、被取代的氧基(-ORa)、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基(-N(Rb)(Rc))、亚氨基(＝NRb)、酰胺基(-C(O)N(Rb)(Rc)或-N(Rb)C(O)Ra)、肼衍生物(-C(NH)NRaRb)、四唑(CN4H2)、叠氮基(-N3)、硝基(-NO2)、氰基(-CN)、异氰基(-NC)、氰氧基(-OCN)、异氰酸基(-NCO)、氰硫基(-SCN)、异氰硫基(-NCS)；脲基(-OC(O)N(Rb)(Rc)或-N(Rb)C(O)ORa)、硫醇基(-SRb)、亚磺酰基(-S(O)Rb)、磺酰基(-S(O)2Rb)、胺磺酰基(sulfonamidyl)(-S(O)2N(Rb)(Rc)或-N(Rb)S(O)2Rb)，以及含氟的化合物-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3。其中，每个Ra、Rb和Rc均独立地为H，或者另一种取代基团，该取代基团的优选列表包括但不限于H、烷基、链烯基、炔基、脂肪族的(aliphatic)、烷氧基、酰基、芳基、杂芳基、脂环族的(alicyclic)、杂环的和杂芳基烷基。本文使用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链的烃部分，包含多达10个，尤其是多达4个碳原子。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、正己基、辛基、癸基等。烷基基团通常包括1至约10个碳原子(C1-C10烷基)，特别是具有1至约4个碳原子(C1-C4烷基)。术语“环烷基”是指互相连接形成环结构的烷基基团。本文中使用的烷基或环烷基基团可以任选地包括另外的取代基团。被取代的烷基基团(例如被取代的-CH3或被取代的-CH2CH3)的实例可以为-CHF2或-CH2CH2F，因此包括另外的氟化物作为取代基。本文使用的术语“链烯基”是指直链或支链的烃链部分，包含多达10个碳原子，并且具有至少一个碳-碳双键。链烯基基团的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、二烯(例如1,3-丁二烯)等。链烯基基团通常包括2至约10个碳原子，更通常地包括2至约4个碳原子。本文使用的链烯基可以任选地包括另外的取代基团。本文使用的术语“炔基”是指直链或支链的烃部分，包含多达10个碳原子，并且具有至少一个碳-碳三键。炔基基团的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基等。炔基基团通常包括2至约10个碳原子，更通常地包括2至约4个碳原子。本文使用的炔基基团可以任选地包括另外的取代基团。本文使用的术语“烷氧基”是指氧-烷基部分，其中氧原子用于将烷氧基基团连接到母体分子上。烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基等。术语“环烷氧基”是指互相连接形成环结构的烷氧基基团。本文使用的烷氧基或环烷氧基基团可以任选地包括另外的取代基团。被取代的烷氧基基团(例如，-OC本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其由通式(1)表征，其中，X为由通式‑Kp‑Fl‑Kq‑描述的基团，其中，‑Fl为‑C(＝O)‑、‑C(＝S)‑，l为0或1，‑Kp为Cp‑烷基，p为0、1、2、3或4，‑Kq为Cq‑烷基，q为0、1、2、3或4，并且其中，Z为由通式‑Kr‑Fi‑Kt‑描述的基团，其中，‑Fi为‑O‑、‑S‑、‑O‑C(＝O)‑、‑O‑C(＝S)‑、‑S‑C(＝O)‑或NH‑(C＝O)‑，l为0或1，‑Kr为Cr‑烷基，r为0、1、2、3或4，‑Kt为Ct‑烷基，t为0、1、2、3或4，其中，每个OM为彼此独立地选自未被取代的或被取代的金属夹心化合物、未被取代的或被取代的半金属夹心化合物或金属羰基化合物的组的有机金属化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.26 EP 13186260.91.一种化合物，其由通式(1)表征，
其中，X为由通式-Kp-Fl-Kq-描述的基团，其中，
-Fl为-C(＝O)-、-C(＝S)-，l为0或1，
-Kp为Cp-烷基，p为0、1、2、3或4，
-Kq为Cq-烷基，q为0、1、2、3或4，并且
其中，Z为由通式-Kr-Fi-Kt-描述的基团，其中，
-Fi为-O-、-S-、-O-C(＝O)-、-O-C(＝S)-、-S-C(＝O)-或NH-(C＝O)-，l为0
或1，
-Kr为Cr-烷基，r为0、1、2、3或4，
-Kt为Ct-烷基，t为0、1、2、3或4，
其中，每个OM为彼此独立地选自未被取代的或被取代的金属夹心化合
物、未被取代的或被取代的半金属夹心化合物或金属羰基化合物的组的有机金
属化合物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，
-Fl中的l为0，Kq中的q与Kp中的p均为0，或者
-Fl中的l为0，Kq中的q为0，且Kp为C1-烷基，或者
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q与Kp中的p均为0，或者
-Fl为-C(＝O)-，l为1，Kq中的q为0，且Kp为C1-烷基。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中，Fi中的i为0，Kr中的r与Kt中的t均为0。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，至少一个OM为根
据通式(2a)的有机金属化合物，
其中，M为选自Fe、Ru、Co、Ni、Cr、Os或Mn的金属，并且
Y为C或N，并且
RzU中的z为0、1、2、3或4，且RyL中的y为0、1、2、3、4或5，并
且
每个RL和每个RU独立于任何其它RL和RU，选自：
-未被取代的或被取代的C1-C10烷基，特别是未被取代的C1-C4烷基；未
被取代的或被取代的C1-C10链烯基；未被取代的或被取代的C1-C10炔基；未被
取代的或被取代的C3-C8环烷基；未被取代的或被取代的C1-C10烷氧基；未被
取代的或被取代的C3-C8环烷氧基，
-未被取代的或被取代的C6-C14芳基，
-未被取代的或被取代的5～10元杂芳基，其中1至4个环原子独立地选
自氮、氧或硫，
-未被取代的或被取代的5～10元杂脂环，其中1至3个环原子独立地为
氮、氧或硫，
-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，或
--OR3、-SR3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、
-C(O)NR3R4、-NR3R4、-S(O)2R3、-S(O)2OR3或-S(O)2NR3R4，或
--OCF3、-CN、-CF3、-SCN、F、Cl、Br或I，
其中，R3和R4独立地选自由氢、未被取代的或被取代的C1-C4烷基和用
C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，每个RL和每个RU独立于任何
其它RL和RU，选自：
--OCF3、-OR3、-SR3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、-C(O)SR3、
-C(O)NR3R4、-NR3R4、-S(O)2R3、-S(O)2OR3、-S(O)2NR3R4、-SCF3、-SOCF3
\t或-SO2CF3，特别地选自-OCF3、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)OR3、-C(S)OR3、
-C(O)SR3、-C(O)NR3R4、-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，
其中，R3和R4独立地选自由氢、未被取代的或被取代的C1-C4烷基和用
C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基组成的组。
6.根据权利要求4或5所述的化合物，其中，每个RL和每个RU独立于
任何其它RL和RU，选自：-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3。
7.根据权利要求4所述的化合物，其中，M选自Fe、Ru或Co的组，其
中特别地M为Fe或Ru，并且其中更特别地M为Fe。
8.根据权利要求4所述的化合物，其中，Y为C。
9.根据权利要求4所述的化合物，其中，y和z均为0。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，至少一个OM为
根据通式(2b)的有机金属化合物，
其中，M为选自Mn、Re或Tc的组的金属，并且
RzU中的z为0、1、2、3或4，并且
每个RU独立于任何其它RU，选自：
-未被取代的或被取代的...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉勒斯·加塞尔，罗宾·B·加塞尔，让尼娜·埃斯，阿卜杜勒·贾巴尔，马来·帕特拉，
申请(专利权)人：苏黎世大学，墨尔本大学，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH