二氨基吩噻嗪鎓化合物包括甲基锍氯化物(MTC)的化学合成方法技术

本发明专利技术提供合成和纯化某些3,7-二氨基-吩噻嗪-5-鎓化合物(在本文中称为“二氨基吩噻嗪鎓化合物”)，包括甲基锍氯化物(MTC)(也称为亚甲蓝)的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般地涉及化学合成和纯化领域，且更具体地涉及合成和纯化某些3,7-二氨基-吩噻嗪-5-鎓化合物(在本文中称为“二氨基吩噻嗪鎓化合物”)，包括甲基锍氯化物(MethylthioniniumChloride,MTC)(也称为亚甲蓝)的方法。本专利技术还涉及获得的(高纯度)化合物、包含这些化合物的组合物(例如，片剂、胶囊)，和其在使病原体灭活方法和医学治疗与诊断方法等中的用途，例如用于τ蛋白病(tauopathy)、阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)、皮肤癌、黑素瘤、病毒疾病、细菌疾病和原虫病。
技术介绍
在整个说明书(包括任何随附权利要求)中，除非另有说明，术语“包含(或包括)”(“comprise”以及变化形式诸如“comprises”和“comprising”)应理解为包括所指出的整数或步骤，或整数组或步骤组，同时也不排除任何其它整数或步骤，或整数组或步骤组。应注意的是，如本说明书和任何随后权利要求中所使用，除非上下文另有清楚指示，否则单数形式的“一种(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”包括复数个所指对象。因此，举例来说，对于“药物载体”指代包括两种或更多种这样的载体的混合物等。本文中的范围通常表达为从“约”一特定数值和/或至“约”另一特定数值。当用这样的范围表达时，另一个实施方案包括从一特定值和/或至另一特定值。类似地，当数值前用“约”表示其为近似值时，前缀“约”的使用应该理解为该具体数值形成了另一个实施方案。甲基锍氯化物(MTC)(也称为亚甲蓝)甲基锍氯化物(MTC)(也称为亚甲蓝(MB)；美蓝(methylthioninechloride)；四甲基硫堇氯化物(tetramethylthioninechloride)；3,7-二(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物；C.I.碱性蓝9；四甲基硫堇氯化物；3,7-二(二甲基氨基)吩噻嗪鎓氯化物；亚甲蓝(Swissblue)；C.I.52015；C.I.亚甲蓝8(C.I.SolventBlue8)；苯胺紫(anilineviolet)；和Urolene)是一种低分子量(319.86)、水溶性、三环有机化合物，具有以下化学式：甲基锍氯化物(MTC)(也称为亚甲蓝)(可能是最公知的吩噻嗪染料和氧化还原指示剂)，其也被用作生物物理学系统的光学探针(opticalprobe)、用作纳米多孔材料的插入剂(intercalator)、用作氧化还原调节剂和用在光电成像(photoelectrochomicimaging)中。举例来说，参见ColourIndex(第4卷，第3版，1971)和Lillie等人，1979，和其中引用的参考文献。MTC目前用于治疗高铁血红蛋白血症(methemoglobinemia)(这是一种当血液不能向身体需要氧的地方输送氧时发生的疾病)。MTC也用作医学染料(例如，在手术前或手术过程中对身体特定部位进行染色)；用于诊断(例如用作指示染料检测尿液中存在的特定化合物)；温和的泌尿器官抗菌剂；粘液表面刺激物；用于治疗和预防肾结石；用于诊断和治疗黑素瘤。MTC已经用来治疗疟疾，用于单独治疗(Guttmann&Ehrlich，1891)或与氯喹联合用于治疗疟疾(Schirmer等人，2003；Rengelhausen等人，2004)。人类患有的疟疾是由如下疟原虫属的四种原生动物中的一种导致的：恶性疟原虫(P.falciparum)、间日疟原虫(P.vivax)、卵形疟原虫(P.ovale)或三日疟原虫(P.malariae)。所有种类疾病都是通过受感染的雌性阿诺菲力滋蚊(Anophelesmosquito)的叮咬传播的。偶尔会通过血液传播、器官移植传播、针头共用传播或先天地由母亲传染给胎儿。世界范围内有300-500百万疟疾感染者，每年约有1百万人死于该疾病。然而，耐药性是主要的因素，并且对于恶性疟原虫来说耐药性尤其显著，恶性疟原虫是导致几乎所有疟疾-相关死亡的主要疟原虫种类。目前推荐使用的、用于预防疟疾的药物或药物联合包括氯喹/盐酸氯胍、甲氟喹、多西环素和伯氨喹。MTC(商品名Virostat，BioenvisionInc.,NewYork)具有强效的体外杀病毒活性。具体地，Virostat在实验室级测试中能有效抗病毒如HIV和西尼罗河病毒(WestNileVirus)。西尼罗河病毒感染(WNV)是感染中枢神经系统的潜在严重疾病。大部分感染者没有呈现出明显的症状或轻度流感样症状如发热或头痛。150人中约有1人会发展成严重症状包括震颤、惊厥、肌无力、视觉丧失、麻木、瘫痪或昏迷。通常，WNV是由感染蚊子叮咬传播的，但也可通过输血传播、器官移植传播、母乳喂养传播或妊辰期间由母亲传染给孩子。Virostat目前也出于临床试验阶段，用于治疗慢性丙型肝炎(HepatitisC)。慢性丙型肝炎是肝脏的病毒感染。HCV病毒是急性肝炎和慢性肝病的主要病因，所述肝病包括肝硬化和肝癌。HCV主要是通过与人血液直接接触传播的。全世界范围内的HCV感染的主要病因是未经筛选的输血、没有经充分灭菌的针头和注射器的重复使用。世界卫生组织已经声明丙型肝炎是全球健康问题，世界人口的约3％感染了HCV，并且因地域的不同而发生显著变化。据估计，该疾病在美国的发病率为1.3％或约350万人患有该疾病。埃及约有6200万人口，是世界上丙型肝炎发病率最高的国家，据估计该国家的约6200万人中超过20％感染了该疾病。当MTC与光联合使用时，MTC能阻止核酸(DNA或RNA)的复制。血浆、血小板和红细胞不含有核DNA或RNA。当将MTC引入到血液成分中时，其穿过细菌细胞壁或病毒膜到达核酸结构的内部。经光活化后，该化合物随之与病毒或细菌病原体的核酸结合，从而阻止DNA或RNA的复制。由于MTC可使病原体灭活，因此其具有减少试验仍然检测不出来的病原体传播带来的危险的潜力。MTC及其衍生物(例如，“二氨基吩噻嗪鎓化合物”)已发现可用于治疗τ蛋白病(例如，阿尔茨海默病)(例如，参见Wischik，C.M.等人，1996，2002)。在1877年的一份德国专利中(BadischeAnilin-undSoda-Fabrik，1877)首次描述MTC。在该专利中，MTC通过以下步骤合成：将二甲基苯胺亚硝酰基化，随后还原形成N,N-二甲基-1,4-二氨基苯，随后在硫化氢(H2S)和氯化铁(III)(FeCl3)存在下氧化偶联。...

【技术保护点】
一种合成方法，其包括以下次序的步骤：亚硝酰基还原(NR)，其中N,N‑二取代的‑3‑任选取代的‑4‑亚硝酰基苯胺，2，经还原形成所述N,N‑二取代的‑1,4‑二氨基‑5‑任选取代的苯，3：硫代磺酸形成(TSAF)，其中在硫代硫酸盐存在下氧化N，N‑二取代的‑1,4‑二氨基‑5‑任选取代的苯，3，以得到所述硫代硫酸S‑{2‑(氨基)‑3‑(任选取代的)‑5‑(二取代的‑氨基)‑苯基}酯，4：氧化偶联(OC)，其中使用Cr(VI)或包含Cr(VI)的氧化剂使硫代硫酸S‑{2‑(氨基)‑3‑(任选取代的)‑5‑(二取代的氨基)‑苯基}酯，4，经氧化偶联至N,N‑二取代的‑3‑任选取代的‑苯胺，5，以得到[4‑{2‑(硫代硫酸根)‑4‑(二取代的氨基)‑6‑(任选取代的)‑苯基‑亚氨基}‑3‑(任选取代的)‑环己‑2,5‑二烯亚基]‑N,N‑二取代的铵，6：其中：R1和R9各自独立地选自：‑H；C1‑4烷基；C2‑4烯基；和卤代C1‑4烷基；R3NA和R3NB各自独立地选自：C1‑4烷基；C2‑4烯基；和卤代C1‑4烷基；R7NA和R7NB各自独立地选自：C1‑4烷基；C2‑4烯基；和卤代C1‑4烷基；以及和其中：在单个反应容器中完成该亚硝酰基还原(NR)、硫代磺酸形成(TSAF)和氧化偶联(OC)步骤。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.07 GB 1317702.71.一种合成方法，其包括以下次序的步骤：
亚硝酰基还原(NR)，其中N,N-二取代的-3-任选取代的-4-亚硝酰基苯胺，
2，经还原形成所述N,N-二取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·P·辛克莱，S·L·尼科尔，J·M·D·斯托里来，
申请(专利权)人：维斯塔实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：新加坡;SG