本发明专利技术公开了一种5,11‑二氢‑6H‑二苯并[b,e]氮杂卓‑6酮的制备方法。首先将原料5H‑二苯并[b,e]氮杂卓‑6,11‑二酮加入反应容器中，然后依次加入反应溶剂、锌粉、有机酸和催化剂，开始升温，达到反应温度时开始搅拌反应，反应结束后，对所得反应液进行减压抽滤，然后采用三氯甲烷对滤液进行提取，提取后依次进行水洗和干燥，最后减压回收三氯甲烷溶剂，得到产物5,11‑二氢‑6H‑二苯并[b,e]氮杂卓‑6酮。利用本发明专利技术制备5,11‑二氢‑6H‑二苯并[b,e]氮杂卓‑6酮，与现有技术相比，每公斤成本下降800～1000元；总收率提高了3～5％，可直接实现工业化生产，具有显著的经济效益。
【技术实现步骤摘要】
一、
：本专利技术涉及一种依匹斯汀中间体的制备方法，具体涉及一种5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法，即本专利技术方法是以价格低廉的锌粉、催化剂、有机酸、溶剂为辅料和5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮在一定温度条件下选择性的进行还原羰基反应，从而制备得到产物5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮。二、
技术介绍
：盐酸依匹斯汀(epinastinehydrochloride)化学名为3-氨基-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂盐酸盐，由德国勃林格殷格翰公司开发成功的一种口服有效的抗组胺药，与日本三共制药合作进一步共同开发市场，1994年在日本首次上市，商品名为“Alesion”。盐酸依匹斯汀用于治疗支气管哮喘、过敏性皮炎、荨麻疹、湿疹、皮炎和普通银屑病(牛皮癣)，对于由组胺和舒缓激肽引起的支气管收缩具有很强的抑制作用，而对由其他化学介质引起的支气管收缩则没有抑制作用，是最有效作用于周围神经的无镇静作用的组胺H1受体拮抗剂之一。盐酸依匹斯汀由于其治疗效果良好、安全性高、适应范围广、药物相互作用少以及心脏毒性低等特征，而被医师和患者高度接受。依匹斯汀片剂自投放市场以来，已经成为抗变态反应药物市场上最畅销的药物之一。与现有的抗组胺药物相比，依匹斯汀的中枢镇静作用和心脏毒性作用的发生率更低。盐酸依匹斯汀CAS号：80012-44-8；药典标准：USP36；含量为99％。原料药标准：国家药准字H2004148。盐酸依匹斯汀的应用市场主要在韩国、日本、北美洲、中国及印度等，欧洲市场仍处于临床试验阶段。然而随着全球变暖、二氧化碳的排放、大气环境的日趋恶化、雾霾的经常性、顽固性的周期出现；饮用水、食品、蔬菜等有害物质的超标等。导致支气管哮喘、过敏性皮炎、荨麻疹、湿疹、皮炎等疾病的发生每年在成倍的增加，对抗过敏药物的需求也在逐年以二位数的速度增加。目前，盐酸依匹斯汀的合成工艺是：以蒽醌为起始原料与叠氮化钠反应生成5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮；产物与硼氢化钠还原反应生成5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮；产物与三氯氧磷反应生成5,11-二氢-6-氯-二苯并[b,e]氮卓；产物与氰化钠反应生成6-氰基-6,11-1H-二苯并[b,e]氮卓；产物经硼氢化钠还原、富马酸盐精制，溴化氰环合得依匹斯汀溴酸盐，用氢氧化钠将其游离，再在乙醇中用盐酸成盐，用乙醇和水重结晶制得盐酸依匹斯汀。反应方程式如下：目前，关于盐酸依匹斯汀合成的专利和文献资料也有部分报道。例如：1、日本专利JP4-346988；2、王彬峰，谭忠宇.依匹斯汀的化学合成方法[P].中国:200710071444.4,2007-09-26.；3、罗尔夫·达克.制造高融化结晶变体的依匹那丁氢溴酸盐的方法[P].中国:00816517.3,2000-11-29.；4、MerckIndex[S].13th：3649.；5、J.Am.Chem.Soc.1970,Vol.13,P35；6、李国庆，胡艳芳.C-(6,11-二氢-5H-二苯[b,e]氮杂卓-6-烷)-甲胺的合成研究,[J].青岛大学学报(自然科学版),2007.3,Vol20(1):47-51.；7、郭建锋，张彩霞.盐酸依匹斯汀的合成工艺研究，[J].现代药物与临床，2011.9，Vol26(5):378-380.；8、李泉，李国庆，邢雅成.依匹斯汀中间体6氯11H二苯[b,e]氮杂卓的合成研究,[J].应用化工,2006.9,Vol35(9):703-705.。从现有的专利和文献资料可知：在依匹斯汀中间体5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮合成5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法中，所采用的技术工艺都是5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮与硼氢化钠还原反应生成5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮。该现有工艺存在的主要缺陷是：硼氢化钠价格昂贵，对水分敏感，需氮气保护，必须无水条件下加料，工业化生产难度大、可操作性差。三、
技术实现思路
：本专利技术要解决的技术问题是：根据现有在依匹斯汀中间体5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮合成5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备工艺中存在的不足之处，本专利技术提供一种新的利用依匹斯汀中间体5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮合成5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法。本专利技术在利用依匹斯汀中间体5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮合成5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备过程中，采用锌粉、催化剂、有机酸来替代价格昂贵的硼氢化钠；即本专利技术以锌粉、催化剂和有机酸辅料，在一定反应溶剂、温度、条件下，以5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮为起始原料，选着性还原5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮11位上的羰基，从而合成出5,11-二氢-6-羰基-二苯并[b,e]氮卓。为了解决上述问题，本专利技术采取的技术方案是：本专利技术提供一种5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：a、首先将原料5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮加入反应容器中，然后依次加入反应溶剂、锌粉、有机酸和催化剂，开始升温，当温度达到60～130℃条件下开始搅拌反应，反应时间为8～18h，反应结束；所述5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮与反应溶剂之间加入量的比例为1g：3～9mL；5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮与锌粉之间加入的质量比为1：0.5～0.8；5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮与有机酸之间加入量的比例为1g：0.5～5mL；5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮与催化剂之间加入的质量比为10～20：1；b、反应结束后，对所得反应液进行减压抽滤，抽滤后得到滤液；然后采用三氯甲烷分三次对滤液进行提取，提取后依次进行水洗和干燥，最后减压回收三氯甲烷溶剂，得到产物5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮。根据上述的5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法，步骤a中所述反应溶剂为己二胺、乙酸乙酯、三氯甲烷、正己烷、环己烷、四氢呋喃和氮氮二甲基甲酰胺中的至少一种。根据上述的5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法，步骤a中所述有机酸为乙酸、丁二酸、柠檬酸、三氟乙酸和氨基磺酸中的至少一种。根据上述的5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法，步骤a中所述催化剂为汞盐催化剂或铁盐催化剂。根据上述的5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法，所述汞盐催化剂为氯化汞或硝酸汞；所述铁盐催化剂为三氯化铁或硝酸铁。根据上述的5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法，步骤b中所述干燥是采用无水硫酸镁进行干燥。根据上述的5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法，步骤b中采用三氯甲烷分三次对滤液进行提取时，三氯甲烷与原料5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮之间的加入量比例为7本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种5,11‑二氢‑6H‑二苯并[b,e]氮杂卓‑6酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：a、首先将原料5H‑二苯并[b,e]氮杂卓‑6,11‑二酮加入反应容器中，然后依次加入反应溶剂、锌粉、有机酸和催化剂，开始升温，当温度达到60～130℃条件下开始搅拌反应，反应时间为8～18h，反应结束；所述5H‑二苯并[b,e]氮杂卓‑6,11‑二酮与反应溶剂之间加入量的比例为1g：3～9mL；5H‑二苯并[b,e]氮杂卓‑6,11‑二酮与锌粉之间加入的质量比为1：0.5～0.8；5H‑二苯并[b,e]氮杂卓‑6,11‑二酮与有机酸之间加入量的比例为1g：0.5～5mL；5H‑二苯并[b,e]氮杂卓‑6,11‑二酮与催化剂之间加入的质量比为10～20：1；b、反应结束后，对所得反应液进行减压抽滤，抽滤后得到滤液；然后采用三氯甲烷分三次对滤液进行提取，提取后依次进行水洗和干燥，最后减压回收三氯甲烷溶剂，得到产物5,11‑二氢‑6H‑二苯并[b,e]氮杂卓‑6酮。
【技术特征摘要】
1.一种5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：a、首先将原料5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮加入反应容器中，然后依次加入反应溶剂、锌粉、有机酸和催化剂，开始升温，当温度达到60～130℃条件下开始搅拌反应，反应时间为8～18h，反应结束；所述5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮与反应溶剂之间加入量的比例为1g：3～9mL；5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮与锌粉之间加入的质量比为1：0.5～0.8；5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮与有机酸之间加入量的比例为1g：0.5～5mL；5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮与催化剂之间加入的质量比为10～20：1；b、反应结束后，对所得反应液进行减压抽滤，抽滤后得到滤液；然后采用三氯甲烷分三次对滤液进行提取，提取后依次进行水洗和干燥，最后减压回收三氯甲烷溶剂，得到产物5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮。2.根据权利要求1所述的5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：谢云漫，王柏楠，李玉敏，吴建波，李玉峰，谢志涛，李胜军，韩景华，杨献红，贾建功，武臻，韩娟，高青环，陈平，夏成浩，张明伟，赵素洁，高明亮，冯玉君，李佳珂，乔桂芳，王芳，王静，胡玫，张晨，杜俊伟，庄心生，李敏，侯占峰，程萍，王洪涛，王建辉，
申请(专利权)人：河南省化工研究所有限责任公司，
类型：发明
国别省市：河南;41
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