抗病毒核苷氨基磷酸酯及其药物组合和用途制造技术

本发明专利技术提供了一种抗病毒核苷氨基磷酸酯及其药物组合和用途，核苷类氨基磷酸酯化合物是核苷以磷氧键连接磷酸酯，结构如通式a、a1、a2、b、b1和b2所描述的核苷氨基磷酸酯化合物、其立体异构体、其药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶。本发明专利技术提供的新型核苷氨基磷酸酯在抗丙肝活性方面显著优越于临床应用的索非布韦，在糖环上，氯原子取代氟原子，在所测细胞系中显示显著降低了细胞毒性。通过对碱基、糖环和前药部分系统的改造和优化，部分合成化合物的抗丙肝活性高于索非布韦2‑10倍，同时，在代谢关键部位的优化，合成化合物在血浆中显示比索非布韦更强的代谢稳定性和化学稳定性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种核苷类氨基磷酸酯衍生物及其药物组合和用途。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)每年有3‐4百万新增的患者，世界卫生组织估计在全世界的感染者已超过2亿，在中国超过1000万病人，HCV属于黄病毒科肝病毒属病毒。长期丙型肝炎病毒感染轻至炎症，重至肝硬化、肝癌。且丙肝肝硬化失代偿期时，可以出现各种并发症，如腹水腹腔感染，上消化道出血，肝性脑病，肝肾综合征，肝衰竭等表现。最初治疗HCV感染的方法是干扰素以及干扰素和利巴韦林联合疗法，仅50％的治疗者对该方法有反应，且干扰素具有明显的副作用，例如流行性感冒样症状、体重减低以及疲乏无力，而干扰素和利巴韦林联合疗法则产生相当大的副作用，包括溶血、贫血症和疲乏等。近几年美国FDA批准了多个HCV药物，包括蛋白酶抑制剂、核苷类和非核苷类聚合酶抑制剂以及NS5A抑制剂等。FDA批准的蛋白酶抑制剂类药物有三个：VX‐950(Telaprevir),SCH‐503034(Boceprevir)和TMC435(Simeprevir)，蛋白酶抑制剂的缺点是易产生突变、毒性大、生物利用度差，对个别的基因类型有效。Telaprevir作为第一代的蛋白酶抑制剂已经退出市场。高活性和广谱的第二代和第三代蛋白酶抑制剂主要用作和其他丙肝药物的联合用药的组分之一。NS5A抑制剂是一类高活性的抗HCV药物。最有代表性的有BMS的Daclatasive，Gilead的Ledipasvir和AbbVie的Ombitasvir，由于这类药物单独用药很容易产生耐药性，它们主要是作为联合用药治疗HCV的药物组分之一。丙肝的聚合酶抑制剂通常分为核苷类和非核苷类两种。目前，临床上仅有索菲布韦一个核苷类丙肝药物被FDA批准上市，其它仍处在临床试验阶段的核苷类抗丙肝病毒药物还有默沙东的MK‐3682(IDX21437)、Achillion制药公司的ACH‐3422和Alios的AL‐335。丙型肝炎病毒具有多种基因型和变异快等特点，单一药物治疗丙肝有产生耐药性快，对部分基因型治愈率低和疗程长等各种缺陷。为了克服这些缺陷，现在主要采取联合用药的治疗方案，为了克服这些缺陷，现在主要采取联合用药的治疗方案，FDA批准上市的Sovaldi作为联合用药的关键组分，对于基因1型和基因4型的病人是索非布韦、利巴伟林和聚乙二醇‐α‐干扰素三者的联合用药，疗程为12周；对于基因1型和3型的病人，索非布韦和利巴伟林联合用药，疗程分别为12周和24周。2013年‐2016年，FDA又相继批准索非布韦和NS3蛋白抑制剂Simeprevir合用治疗基因1型的病人；索非布韦和BMS的NS5A抑制剂Daclatavir治疗基因1和3型的病人。Harvoni是索菲布韦加NS5A抑制剂Ledipasvir用于基因1型的病人。即使使用同样的核苷，合用不同强度的NS5A抑制剂和/或NS3蛋白酶抑制剂可以有效的扩展组合药物的临床应用范围和缩短疗程。2016年6月，FDA批准了索非布韦和更强效的二代NS5A抑制剂Velpatasvir合用适用于所有基因类型的丙肝病人，不需要进行基因测试。正在三期临床的索非布韦、NS5A抑制剂Velpatasvir和NS3蛋白酶抑制剂Voxilaprevir可以适用于所有的病人，正在尝试疗程从12周缩短到8周。正在临床试验中的索菲布韦和针对丙肝病毒不同靶点的药物组合(如索菲布韦加新型NS5A抑制剂Velpatasvir和/或蛋白酶抑制剂GS5816),其结果显示比单一用药更为广谱、有效、且可以缩短疗程。默沙东公司将MK‐3682和NS5A抑制剂Grazoprevir和/或蛋白酶抑制剂Elbasvir用作新的药物组合，针对HCV所有基因型均有效，且进一步缩短到8周的疗程。本专利技术专利所公开的新型氘代核苷磷酸酯类化合物，尤其是5’‐位双氘代化合物如VI‐1b2，显示出比原化合物MK‐3682更好的生物利用度及更长的半衰期。另外，这类新型核苷氨基磷酸酯在抗丙肝活性方面显著优越于临床应用的索非布韦，在糖环上，氯原子取代氟原子，在所测细胞系中显示显著降低了细胞毒性。通过对碱基、糖环和前药部分系统的改造和优化，部分合成化合物的抗丙肝活性高于索非布韦2-10倍，同时，在代谢关键部位的优化，合成化合物在血浆中显示比索非布韦更强的代谢稳定性和化学稳定性。因此这类如通式a、a1、a2、b、b1、b2所示的新型氘代核苷磷酸酯与NS5A抑制剂和/或蛋白酶抑制剂所组成的新型药物组合具有极为广阔的应用前景。氘是自然界天然存在的氢同位素，普通药物中都含有痕量的氘代同位素体。氘无毒、无放射性，对人体是安全的，C‐D键比C‐H键稳定(6‐9倍)，将氢替换为氘后，会延长药物半衰期，同时不影响药理活性(H和D的形状差异小，JMedChem.2011,54,2529‐2591)，另外氘代的药物常常显示更好的生物利用度和更小的毒性，其代谢的活性核苷三磷酸更稳定，所以氘代的核苷氨基磷酸酯在临床应用的疗效将优于与之对应的核苷类药物。例如，2013年FDA批准做临床试验的核苷抗丙型肝炎病毒药物ACH‐3422就是一个氘代化合物，与非氘代的原化合物相比有更高的生物利用度和更长的半衰期(WO2014169278,WO2014169280)。基于上述的研究现状，我们设计并制备了化合物VI‐1b2为代表的新型氘代的核苷氨基磷酸酯。下面我们将详细描述我们专利技术的氘代核苷氨基磷酸酯的结构特征、制备方法、抗病毒活性实验结果、以及它作为抗丙型肝炎病毒联合用药的骨干组分与NS5A抑制剂和/或蛋白酶抑制剂的药物组合在抗病毒方面的应用。
技术实现思路
本专利技术提供了一种用于治疗和/或预防HCV感染的的氘代核苷氨基磷酸酯化合物，其结构特征如通式a、a1、a2、b、b1和b2所示，它们作为核苷前药可以在体外或体内经过不同代谢途径代谢成为能够抑制HCV病毒复制的三磷酸核苷酸(结构如通式a、b所示)。这种氘代核苷氨基磷酸酯可以单独使用或者与其他的抗丙肝病毒的蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、解螺旋酶抑制剂、NS5A抑制剂、α‐干扰素、聚乙二醇化的干扰素和利巴韦林等两个或多个化合物构成的联合用药组合。本专利技术的技术方案是：一种核苷类氨基磷酸酯化合物，其特征是：核苷以磷氧键连接磷酸，结构如通式a、a1、a2、b、b1和b2所描述的核苷氨基磷酸酯化合物、其立体异构体、其药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶；其中，R1为C1‐6烷基、C3‐6环烷基、苄基、氘代的C1‐6烷基、氘代的C3‐6环烷基或氘代的苄基；R2为任意取代苯基、联苯基、杂芳基或萘基；或者，R2为氘代的任意取代苯基、联苯基、杂芳基或萘基，其取代基可以是卤素、叠氮、氰基、炔基、C1‐4烷基、C3‐4环烷基或C1‐4烷氧基；R3选自各种天然或非天然氨基酸酰基、羧酸酰基、多肽酰基或者氢；R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10独立选自氢或氘原子；R11选自甲基或者氘代的甲基(CD3、CHD2或CH2D)。上述的核苷氨基磷酸酯化合物的特征是：R1为异丙基或氘代异丙基；R2选自苯基、联苯基、4‐环丙基苯基或氘代苯基、联苯基、4‐环丙基苯；R3选自氢、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、丙氨酰基、甘氨酰基、脯氨酰基、赖氨酰基、苯丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种核苷氨基磷酸酯化合物，其特征在于：核苷氨基磷酸酯化合物以磷氧键连接核苷和磷酸前药片段，结构如通式a、a1、a2及b、b1、b2所示:其中，R1选自C1‑6烷基、C3‑6环烷基、苄基、氘代的C1‑6烷基、氘代的C3‑6环烷基或氘代的苄基；R2选自任意取代的苯基、联苯基、杂芳基或萘基；或者，R2为氘代的任意取代苯基、联苯基、杂芳基或萘基；所述任意取代的苯基、联苯基、杂芳基或萘基的取代基选自卤素、叠氮、氰基、炔基、C1‑4烷基、C3‑4环烷基或C1‑4烷氧基；R3选自各种天然或非天然氨基酸酰基、C2‑C10羧酸酰基、多肽酰基或者氢；R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10独立选自氢或氘原子；R11选自甲基,或者氘代的甲基:CD3、CHD2或CH2D。

【技术特征摘要】
2015.11.24 CN 201510822218X1.一种核苷氨基磷酸酯化合物，其特征在于：核苷氨基磷酸酯化合物以磷氧键连接核苷和磷酸前药片段，结构如通式a、a1、a2及b、b1、b2所示:其中，R1选自C1-6烷基、C3-6环烷基、苄基、氘代的C1-6烷基、氘代的C3-6环烷基或氘代的苄基；R2选自任意取代的苯基、联苯基、杂芳基或萘基；或者，R2为氘代的任意取代苯基、联苯基、杂芳基或萘基；所述任意取代的苯基、联苯基、杂芳基或萘基的取代基选自卤素、叠氮、氰基、炔基、C1-4烷基、C3-4环烷基或C1-4烷氧基；R3选自各种天然或非天然氨基酸酰基、C2-C10羧酸酰基、多肽酰基或者氢；R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10独立选自氢或氘原子；R11选自甲基,或者氘代的甲基:CD3、CHD2或CH2D。2.根据权利要求1所述的核苷氨基磷酸酯化合物，其特征在于：所述R1为甲基、乙基、异丙基或异丁基；或者，R1为氘代的甲基、乙基、异丙基或异丁基；进一步优先地选自异丙基或氘代异丙基，如(CD3)2CH-、(CD3)2CD-或者(CH3)2CD-；R2为苯基、联苯基、4-环丙基苯基或氘代苯基、联苯基、4-环丙基苯。3.根据权利要求1所述的核苷氨基磷酸酯化合物，其特征在于：所述R3为氢、羧酸酰基、天然氨基酸酰基、非天然氨基酸酰基，R1为异丙基，R2为苯基；优选的，所述羧酸酰基、天然氨基酸酰基、非天然氨基酸酰基为乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、丙氨酰基、甘氨酰基、脯氨酰基、赖氨酰基、苯丙氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、缬氨酰基、色氨酰基、酪胺酰基、天冬氨酰基、天冬酰胺酰基、谷氨酰基、谷氨酰胺酰基、甲硫氨酰基、苏氨酰基、组胺酰基、丝氨酰基、半胱氨酰基、精氨酰基或β-丙氨酰基。4.根据权利要求1、2或3所述的核苷氨基磷酸酯化合物，其特征在于：通式a、a1、a2及b、b1、b2的核苷衍生物中C1’位的R8为氘原子，优先选择以下的结构:5.根据权利要求1、2或3所述的核苷氨基磷酸酯化合物，其特征在于：通式a、a1、a2及b、b1、b2的核苷衍生物中C2’位的R11为单氘代甲基-CDH2、双氘代甲基-CD2H或全氘代甲基-CD3，优先选择以下的结构:6.根据权利要求1、2或3所述的核苷氨基磷酸酯化合物，其特征在于：通式a、a1、a2及b、b1、b2的核苷衍生物中C3’位的R7为氘原子，优先选择以下的结构:7.根据权利要求1、2或3所述的核苷氨基磷酸酯化合物，其特征在于：通式a、a1、a2及b、b1、b2的核苷衍生物中C4’位的R6为氘原子，优先选择以下的结构:8.根据权利要求1、2或3所述的核苷氨基磷酸酯化合物，其特征在于：通式a、a1、a2及b、b1、b2所描述的核苷衍生物的C5’位上的R4和R5为氘原子...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨学聪，赵蕾，刘江，黄新全，
申请(专利权)人：杨学聪，赵蕾，刘江，黄新全，
类型：发明
国别省市：江苏;32